kesehatan sistem saraf

Penyebab penyakit Parkinson

keumuman

Alasan mengapa seseorang jatuh sakit dengan penyakit Parkinson sampai saat ini belum sepenuhnya diklarifikasi.

Sejumlah percobaan telah dilakukan dan mengikuti hasil yang diperoleh disimpulkan bahwa penyebab yang bertanggung jawab untuk patologi ini tampaknya beragam.

Selain itu, harus ditekankan bahwa penyebab ini dapat berinteraksi satu sama lain, menciptakan semacam pemberdayaan yang mengarah ke lingkaran setan disfungsi neuron, atrofi dan, akhirnya, kematian sel (inilah sebabnya kita berbicara tentang hipotesis multifaktorial).

Di antara faktor-faktor yang terlibat dalam pengembangan penyakit Parkinson, aspek-aspek yang menyangkut penuaan, genetika, lingkungan, dan racun eksogen, tetapi juga virus, faktor endogen, kerusakan sel, adanya besi dalam jumlah tinggi dan akhirnya apoptosis (proses kematian sel terprogram).

penuaan

Pada penyakit Parkinson, proses biokimia yang terutama bertanggung jawab untuk manifestasi klinis adalah pengurangan neurotransmitter, dopamin, yang merupakan dasar untuk eksekusi gerakan yang harmonis. Neurotransmitter ini biasanya diproduksi oleh sel-sel berpigmen dari zat hitam dan tampaknya pengurangan produksi dopamin disebabkan oleh degenerasi masif nigral neuron. Namun, itu juga telah menunjukkan bahwa dalam proses penuaan normal ada degenerasi progresif dari neuron mesencephalic. Artinya adalah dengan bertambahnya usia, ada pengurangan fisiologis neuron nigral (400.000 unit saat lahir, pengurangan 25% pada usia sekitar 60 pada individu sehat normal).

Hasil ini memungkinkan kami untuk berhipotesis bahwa penyakit Parkinson dapat disebabkan oleh proses penuaan yang dipercepat. Namun, belum jelas bagaimana proses penuaan ini secara selektif hanya mempengaruhi inti berpigmen dari batang. Oleh karena itu, masuk akal bahwa usia dapat mengubah sensitivitas neuron dopaminergik terhadap faktor-faktor lain yang bertanggung jawab atas penyakit ini, seperti penghinaan akut eksogen (sesekali toksik, faktor lingkungan, agen virus) atau endogen, seperti metabolisme sitotoksik katekolaminergik (yang menggunakan apa yang disebut "katekolamin", yang adrenalin, noradrenalin, dan dopamin), khususnya berbahaya untuk beberapa populasi neuron dan bukan untuk yang lain yang menggunakan neurotransmitter yang sama.

genetika

Sebagai gantinya, dengan memeriksa genetika, sejauh menyangkut penyakit Parkinson, jelas ada minat besar untuk mencoba mencari tahu gen mana yang bertanggung jawab atas sebagian besar kasus penyakit. Antara 1969 dan 1983 penelitian dilakukan oleh berbagai kelompok peneliti tentang pasangan kembar homozigot. Hasil penelitian independen ini menunjukkan bahwa faktor genetik memainkan peran yang lemah, jika tidak terlalu, dalam penyebab penyakit Parkinson. Berdasarkan studi-studi sebelumnya, hipotesis patogenesis herediter telah dikecualikan untuk waktu yang lama. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, beberapa silsilah telah dideskripsikan di mana penyakit ini ditransmisikan dengan cara autosom.

Lingkungan dan racun eksogen

Juga telah dihipotesiskan bahwa paparan beberapa agen eksogen dapat berkontribusi pada perkembangan penyakit Parkinson. Bahkan, beberapa penelitian yang dilakukan pada 1980-an telah mengamati bahwa orang yang kecanduan narkoba yang menggunakan heroin sintetik yang produk sampingnya adalah MPTP (1-metil-4fenil-1, 2, 3, 6tetrahydropyridine), mengembangkan sindrom parkinson yang menunjukkan lesi., baik secara anatomis maupun patologis, pada tingkat zat hitam dan yang merespons L-dopa dengan baik. MPTP bersifat neurotoksik, tetapi dengan sendirinya tidak berbahaya. Setelah dimasukkan ke dalam tubuh, pada tingkat sistem saraf pusat ditangkap oleh sel-sel yang, melalui aktivitas tipe B monoamine oksidase (MAO-B), memetabolisme itu mengarah pada produksi ion aktif, 1methyl-4phenylpyridine atau MPP +. Setelah diproduksi, ion ini menumpuk di dalam neuron dopaminergik, menggunakan sistem reuptake dopamin. Setelah ditangkap kembali, ia berkonsentrasi pada tingkat mitokondria, di mana ia bertindak sebagai inhibitor selektif dari kompleks pernapasan I (NADH CoQ1 reductase). Setelah penghambatan ini, ada pengurangan dalam produksi ATP dan akibatnya penurunan efisiensi pompa proton Na + / Ca ++. Selanjutnya ada peningkatan konsentrasi ion Ca ++ intraseluler, peningkatan stres oksidatif karena peningkatan dispersi elektron di kompleks I dan peningkatan produksi ion superoksida oleh mitokondria. Keseluruhannya kemudian menyebabkan kematian sel.

Ketertarikan pada jenis pengamatan ini sangat penting karena selain memberikan kemungkinan memproduksi model eksperimental penyakit Parkinson pada hewan, diketahui bahwa banyak zat yang digunakan dalam sektor pertanian, seperti misalnya herbisida dan pestisida seperti Paraquat atau Cyperquat, terdiri dari zat dengan struktur yang mirip dengan MPTP atau ion MPP +.

Sejalan dengan pengamatan ini, pada kenyataannya, data epidemiologis mengungkapkan bahwa mereka yang menggunakan zat-zat ini, tetapi bukan konsumen produk yang diobati dengan zat-zat ini, lebih mudah sakit daripada penyakit Parkinson.

Setelah pengamatan ini, garis pemikiran lahir bahwa penyebab penyakit Parkinson secara langsung terkait dengan paparan akut atau kronis terhadap zat-zat seperti MPTP atau sejenisnya, ditemukan dalam makanan, udara dan air. atau di bagian lain dari lingkungan di sekitar kita. Menurut garis pemikiran ini, ada hipotesis lingkungan, yang dengannya, setelah berbagai penelitian epidemiologis dilakukan pada individu dan individu yang sehat yang terkena penyakit Parkinson, tampak bahwa parkinsonian lebih terpapar pada zat-zat seperti herbisida atau insektisida, atau telah melakukan kegiatan pertanian, telah minum air sumur atau menghabiskan sebagian besar hidup mereka di daerah pedesaan dalam jumlah yang lebih banyak daripada orang sehat, yang dianggap sebagai kelompok kontrol. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa satu-satunya faktor risiko independen nyata antara individu parkinson dan individu sehat adalah paparan herbisida dan pestisida.

Selain itu, di antara berbagai neurotoksin yang hadir, yang lain telah diidentifikasi sebagai berbahaya, termasuk n-heksana dan metabolitnya, zat yang biasa ditemukan dalam lem, cat, dan bensin . Faktanya, individu parkinson yang terpapar pelarut hidrokarbon menunjukkan karakteristik klinis yang lebih buruk daripada individu yang menderita penyakit Parkinson yang mungkin menjalani gaya hidup yang lebih baik. Semua ini menghasilkan respons yang lebih buruk terhadap perawatan farmakologis oleh pasien yang terkena penyakit yang sebelumnya terpapar hidrokarbon, dan akhirnya hasilnya adalah gambaran klinis yang lebih serius dan kurang dapat dikendalikan.

Penting untuk diingat bahwa racun lingkungan, termasuk karbon monoksida, mangan, karbonat disulfida dan ion sianida, mungkin bertanggung jawab atas penyakit Parkinson. Namun, dalam kasus ini, toksin-toksin ini memiliki globus pallidus sebagai organ target, bukan zat hitam.

Bahkan globus pallidus, bagaimanapun, adalah bagian dari ganglia basal, yang akan dibahas dalam bab-bab selanjutnya.

Virus dan Agen Infeksi

Selain racun yang dijelaskan di atas, hipotesis tentang keterlibatan virus sebagai penyebab penyakit Parkinson juga tidak kurang. Bahkan, pada tahun 1917, setelah wabah mematikan Von Economo, sejumlah besar kasus penyakit Parkinson telah ditemukan. Namun, setelah tidak ditentukannya virus dan menghilangnyanya pada tahun 1935, hipotesis ini tidak lagi dikejar. Hingga saat ini, tidak ada agen infeksi yang terbukti menyebabkan penyakit Parkinson pada manusia atau hewan.

Faktor endogen

Sebaliknya, lebih banyak minat telah diberikan pada hipotesis faktor endogen . Secara khusus, peran penting tampaknya dimainkan oleh stres oksidatif atau lebih tepatnya "patologi radikal bebas".

Diketahui bahwa radikal bebas oksigen dicirikan oleh elektron yang tidak berpasangan dalam apa yang disebut orbital eksternal. Radikal adalah formasi yang sangat tidak stabil, reaktif dan sitotoksik. Tubuh kita menghasilkan radikal oksigen bebas sebagai hasil dari aktivitas seluler normal, seperti: fosforilasi oksidatif, katabolisme basal purin, perubahan yang disebabkan oleh proses inflamasi dan juga mengikuti katabolisme katekolamin, termasuk dopamin.

Radikal bebas oksigen meliputi radikal anionik superoksida, hidroperoksil, hidroksil, dan oksigen singlet. Peroksidasi radikal-radikal ini mengarah pada pembentukan hidrogen peroksida atau hidrogen peroksida. Hidrogen peroksida reaktif terhadap zat organik, tetapi mampu berinteraksi dengan logam transisi (besi dan tembaga) sehingga menghasilkan radikal hidroksil yang paling reaktif. Mengikuti pembentukannya, radikal bebas, karena ketidakstabilannya yang tinggi, dapat mengikat bagian manapun dari setiap molekul biologis. Molekul-molekul ini juga termasuk DNA, protein dan membran lipid. Oleh karena itu, radikal bebas juga dapat mengubah asam nukleat, membuat protein struktural dan fungsional tidak aktif, dan untuk merusak permeabilitas dan mekanisme pompa dan transportasi membran. Untuk menghindari masalah yang disebabkan oleh radikal bebas, dalam kondisi fisiologis, sel-sel menghadirkan banyak sistem, enzim dan non enzimatik, yang mampu menghambat efek samping dari radikal bebas. Namun, ketika keseimbangan antara mekanisme pertahanan dan faktor-faktor yang mendorong pembentukan radikal bebas diubah, hasilnya justru stres oksidatif.

Salah satu area yang paling rentan terhadap stres oksidatif diwakili oleh sistem saraf pusat, karena konsumsi oksigen yang tinggi dan kandungan substrat teroksidasi yang tinggi (asam lemak tak jenuh ganda), ion logam (yang meningkatkan reaksi radikal) dan katekolamin . Seperti yang dijelaskan pada bagian pertama, neuron dari substansi hitam atau substantianigra kaya akan dopamin. Juga harus ditambahkan bahwa pertahanan antioksidan otak lemah; pada kenyataannya, terdapat konsentrasi rendah glutathione (yang memiliki sifat antioksidan) dan vitamin E, ditambah hampir tidak ada katalase (suatu enzim yang termasuk dalam kelas oksidoreduktase, yang terlibat dalam detoksifikasi sel dari spesies oksigen reaktif) . Oleh karena itu, lesi beracun ini dapat mempercepat hilangnya neuron dopaminergik secara progresif pada tingkat nigra.

Terlepas dari gambaran yang diberikan oleh teori radikal bebas, ada juga faktor-faktor lain yang dipertimbangkan di antara penyebab penyakit Parkinson. Ini termasuk kerusakan sel, yang didasarkan pada disfungsi pada tingkat mitokondria, terutama pada tingkat kompleks pernapasan I. Memang, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa aktivitas rantai pernapasan di otak seseorang dengan Parkinson menunjukkan penurunan 37% dalam aktivitas kompleks I, meninggalkan aktivitas kompleks II, III dan IV tidak berubah. Tidak hanya itu, pengurangan selektif dari aktivitas kompleks I ini tampaknya terbatas pada substansi hitam dan khususnya untuk pars compacta.

Juga telah diamati bahwa dalam zat hitam individu parkinsonian, terdapat zat besi yang tinggi . Dalam kondisi fisiologis, neuromelanin berikatan dengan besi nigral dengan cara mengasingkannya, sementara pada pasien dengan penyakit Parkinson, besi nigral gagal disita oleh neuromelanin. Besi bebas dengan demikian mengaktifkan serangkaian reaksi, seperti reaksi Fenton yang bertanggung jawab untuk produksi hidrogen peroksida tingkat tinggi, yang darinya, seperti dijelaskan sebelumnya, radikal bebas oksigen terbentuk.

Fenomena penting lain yang harus diperhitungkan adalah fenomena eksitotoksisitas . Ini adalah hipotesis yang menyatakan bahwa asam amino rangsang yang dilepaskan dalam jumlah berlebihan akan dapat menginduksi neurodegenerasi. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk aktivitas neurotoksik adalah karena pengikatan asam amino rangsang terutama dengan reseptor ionotropik tipe NMDA. Interaksi antara substrat dan reseptor merangsang reseptor itu sendiri, sehingga mengarah ke masuknya ion Ca2 + di dalam sel. Selanjutnya ion Ca2 + ini menumpuk di fraksi sitoplasma yang larut, akibatnya menginduksi aktivasi proses metabolisme yang bergantung kalsium.

apoptosis

Terakhir namun tidak kalah pentingnya, fenomena apoptosis atau kematian sel terprogram juga di antara kemungkinan penyebab penyakit Parkinson. Apoptosis adalah suatu proses, diprogram secara genetis, dan karenanya bersifat fisiologis. Bahkan, sel - berdasarkan sinyal yang berasal dari lingkungan sekitarnya - mampu mengendalikan proses apoptosis. Paparan neuron ke mediator eksogen atau endogen tertentu, karena itu dapat mempengaruhi kontrol seluler apoptosis, menginduksi aktivasi dan karenanya menyebabkan kematian neuron. Baru-baru ini telah dihipotesiskan bahwa dopamin dan / atau metabolitnya dapat memainkan peran dalam patogenesis penyakit Parkinson karena mereka tampaknya dapat menginduksi aktivasi yang tidak memadai dari kematian sel yang terprogram.