endothelin

Peran Biologis

Seperti istilah yang disarankan, endotelin adalah keluarga peptida yang disekresikan oleh sel endotel. Tindakan mereka adalah vasokonstriktor dan sangat hipertensi.

Fisiologi Endotelium

Secara keseluruhan, sel endotel membentuk lapisan terdalam pembuluh darah, sehingga mewakili elemen kontak antara darah dan dinding arteri. Antarmuka ini, yang pernah dianggap sebagai penutup belaka, saat ini digambarkan sebagai organ yang sangat dinamis dan kompleks. Di antara zat-zat paling terkenal yang disekresikan oleh sekitar 3 kg endotelium yang ada dalam organisme sedang, kita ingat:

• Nitric oxide: gas yang dilepaskan dengan cepat sebagai respons terhadap berbagai rangsangan vasodilatasi dan kemudian dinonaktifkan dalam beberapa detik, memberikan tindakan vasodilatasi, oleh karena itu hipotensi dan menghambat produksi ET-1
• Endothelin (ET-1): peptida dengan aksi vasokonstriktor, karena itu hipertensi, yang terjadi secara perlahan dan berlangsung dari menit ke jam. Sintesisnya juga tampaknya meningkatkan oksida nitrat, yang pada gilirannya mengurangi vasokonstriksi yang diinduksi endotelin dengan efek penyeimbang.
• Prostacyclins (PGI2): menghambat agregasi trombosit dan bertindak sebagai vasodilator

Biasanya ada keseimbangan antara faktor vasokonstriktif dan vasodilatasi, tetapi ketika endotelin disintesis dalam jumlah yang berlebihan, mereka berkontribusi terhadap timbulnya hipertensi dan penyakit jantung.

Saat ini tiga isoform endotel diketahui:

Endothelin-1 (ET-1) adalah peptida dari 21 asam amino: itu adalah satu-satunya atau dalam beberapa kasus isoform utama yang disintesis oleh endotelium, diisolasi untuk pertama kali oleh Yanagisawa pada tahun 1988; itu disintesis ke tingkat yang lebih rendah juga oleh otot polos, usus dan kelenjar adrenalin, dan dalam jumlah yang baik juga oleh ginjal dan otak

ET-2 dan ET-3 endotelelin bukan peptida, selalu terdiri dari 21 asam amino, disintesis di situs tubuh lain: ET-2 didistribusikan jauh lebih luas dan hadir terutama di ginjal dan usus; ET-3 terkonsentrasi di otak, paru-paru, usus, dan adrenal

Sintesis dan fungsi biologis

Sintesis ET-1, yang secara skematis ditunjukkan dalam gambar, sangat kompleks: dimulai dari molekul prekursor besar, preproendothelin, yang kemudian mengalami serangkaian intervensi enzimatik yang menguranginya terlebih dahulu menjadi "grande endothelin" (ET besar) dan kemudian - melalui aksi enzim pengonversi endotelin (ECE-1 atau enzim pengonversi Endotelin ) - menjadi Endotelin 1 (ET-1).

Sintesis endotelin-1 dirangsang oleh banyak faktor dengan aksi vasokonstriktor, dilepaskan selama trauma atau keadaan inflamasi

trombin, angiotensin II, katekolamin, vasopresin, bradikinin, hipoksia, sitokin proinflamasi (interleukin-1, Faktor Tumor Nekrosis-α)

sementara itu dihambat oleh:

nitric oxide, peptida natriuretik, heparin, PGE2, PGI2, tegangan aliran tinggi

fungsi

Selain sifat vasokonstriktor yang kuat diarahkan terutama ke pembuluh darah koroner, ginjal dan otak dengan intensitas 10 kali lebih besar dari angiotensin - endothelin 1 juga memberikan tindakan:

• inotrop positif pada jantung (meningkatkan kekuatan kontraksi)
• stimulasi pada proliferasi sel, dengan efek mitogenik pada sel otot pembuluh darah halus
• modulator aktivitas sistem simpatis dan sistem renin angiotensin

Makna klinis

Di bawah kondisi fisiologis, konsentrasi darah ET-1 agak rendah, dan dalam beberapa kasus lebih rendah dari yang mampu melakukan aksi vasokonstriktor. Oleh karena itu, endotelin memainkan peran utama dalam mempertahankan tonus pembuluh darah basal, bertindak dalam sinergi dengan faktor-faktor lain.

Selain meningkatkan tekanan darah, entothelin-1 memainkan peran penting dalam peradangan dan atherogenesis. Memang, peningkatan besar-besaran plasma dalam tingkat endotelin terjadi selama peristiwa peredaran darah yang serius, seperti syok kardiogenik, infark miokard akut, operasi besar, dan transplantasi hati.

• konsentrasi plasma ET tertinggi pada tahap awal infark miokard akut dan secara bertahap menurun pada jam-jam berikutnya
• dalam kasus infark miokard akut yang rumit, nilai endotelin tetap tinggi bahkan untuk beberapa hari.

Sebagai penanda laboratorium, level endotelin-1 tampaknya berbanding terbalik dengan waktu hidup pasien (semakin tinggi dan semakin persisten kondisi pasien):

Level endothelin-1 tinggi bahkan di hadapan:

• hipertensi paru
• gagal jantung
• gagal ginjal
• iskemia ginjal
• sirosis dan asites

sementara di hadapan hipertensi arteri, data eksperimental tampak agak sumbang, sehingga secara umum kadar endotelin sangat dapat ditandingi dengan yang ditemukan pada pasien normotensi. Secara umum, bagaimanapun, kadar ET-1 lebih tinggi pada pasien hipertensi dengan penyakit lanjut, mungkin karena komplikasi vaskular terkait dengan hipertensi.

Reseptor endotelin

Untuk melakukan aksinya, endotelin berinteraksi dengan setidaknya dua subtipe reseptor yang berbeda:

• ET-A:
  • EFEK HIPPERTENSIF → vasokonstriksi, peningkatan kekuatan kontraksi jantung dan konsentrasi darah aldosteron, menghasilkan retensi natrium
  • afinitas tinggi untuk ET-1 dan pada tingkat lebih rendah untuk ET-2
  • diekspresikan terutama pada tingkat otot polos pembuluh darah
• ET-B:
  • EFEK HIPOTENSIF → stimulasi reseptor ini - sekunder akibat peningkatan produksi oksida nitrat - menginduksi vasodilatasi dengan tujuan memodulasi (meredam) efek vasokonstriktif dan mitogenik dari endotelin
  • afinitas yang sama untuk ketiga isoform
  • diekspresikan terutama dalam sel-sel otot endotel dan halus

Keberadaan jenis reseptor ketiga juga telah diusulkan

• ET-C:
  • EFEK HIPOTENSIF
  • afinitas tinggi untuk ET-3
  • diekspresikan terutama pada tingkat sistem saraf

Endotelin dan obat antihipertensi

Mengklarifikasi, setidaknya secara umum, peran biologis endotelin, upaya para peneliti berfokus pada sintesis obat yang mampu memblokir pengikatannya dengan reseptor ET-A, atau untuk mengurangi sintesisnya dengan memblokir aktivitas enzim ECE- 1 ( Enzim pengonversi endotelin ); dalam kedua kasus, tujuan obat adalah untuk membatalkan vasokonstriktor dan karenanya efek hipertensi dari endotelin, sehingga memperoleh obat yang sangat berguna dalam pengobatan hipertensi dan dalam pencegahan komplikasinya, terutama di ginjal.

Salah satu obat yang baru-baru ini memasuki terapi adalah bosentan, antagonis ganda ETa dan ETB, diambil secara oral dan digunakan dalam pengobatan hipertensi arteri paru. Obat lain, seperti ambrisentan dan sitaxentan, bertindak sebagai antagonis reseptor ETa selektif.