penyakit genetik

Leukodistrofi metakromatik dari I.Randi

keumuman

Leukodistrofi metakromatik adalah penyakit neurodegeneratif yang jarang terjadi terutama pada masa kanak-kanak.

Ini adalah patologi yang disebabkan oleh mutasi genetik yang ditransmisikan secara resesif autosom oleh orang tua (pembawa yang sehat) kepada anak-anak. Tingkat keparahan gambaran klinis biasanya terkait dengan usia terjadinya penyakit. Secara umum, semakin cepat penyakit terjadi, semakin serius kondisinya. Sayangnya, dalam banyak kasus, penyakit ini dimulai hanya pada masa kanak-kanak dan harapan untuk bertahan hidup sangat rendah, karena tidak ada penyembuhan definitif yang dapat sepenuhnya mengatasi leukodistrofi metakromatik. Untungnya, penelitian sedang berkembang ke arah ini dan terapi gen yang dipaksakan lebih ditekankan oleh kekuatan bisa menjadi alat yang berharga untuk memastikan kelangsungan hidup pasien.

Apa itu

Apa itu Leukodistrofi Metakromatik?

Leukodistrofi metakromatik adalah penyakit neurodegeneratif progresif, membentuk bagian dari kelompok besar penyakit lisosom . Patologi dicirikan oleh akumulasi sulfatides (atau sulfatides) di berbagai jaringan tubuh dan, khususnya, pada tingkat selubung mielin yang menutupi akson sel saraf (yaitu, dalam sistem saraf).

Leukodistrofi metakromatik adalah penyakit resesif autosom ; ini berarti bahwa orang tua (pembawa yang sehat yang tidak terkena penyakit) memiliki peluang 25% untuk menularkan penyakit ini kepada anak-anak mereka, 25% kemungkinan memiliki anak yang sehat dan 50% kemungkinan memiliki anak pembawa yang sehat.

Pendalaman: Penyakit Lisosom dan Sulfatid

  • Penyakit lisosom - atau, lebih tepatnya, penyakit penyimpanan lisosom - adalah patologi yang ditandai oleh perubahan fungsi yang dilakukan oleh lisosom, organel seluler tertentu yang bertanggung jawab untuk degradasi dan daur ulang zat yang diproduksi oleh metabolisme seluler. Kelompok penyakit lisosom mencakup sekitar 50 jenis penyakit.
  • Sulfatid adalah ester sulfat dari galactocerebrosides (tipe glikolipid tertentu) yang ditemukan terutama dalam selubung mielin yang diproduksi oleh oligodendrosit dalam sistem saraf pusat dan oleh sel Schwann dalam sistem saraf tepi. Selain menjadi bagian dari komposisi selubung mielin, sulfatid melakukan banyak fungsi lain dan terlibat dalam mekanisme plastisitas saraf, dalam memori dan dalam interaksi sel glial-akson. Perubahan dalam metabolisme sulfatides dikaitkan dengan berbagai penyakit, di antaranya kami juga menemukan leukodistrofi metakromatik.

Berbagai Bentuk Leukodistrofi Metakromatik

Tergantung pada tingkat keparahan penyakit dan usia munculnya penyakit, dimungkinkan untuk membedakan empat bentuk leukodistrofi metakromatik yang berbeda:

  • Bentuk terlambat infantil, terjadi antara 6 bulan dan 2 tahun;
  • Bentuk remaja awal, terjadi antara 4 dan 6 tahun;
  • Bentuk remaja akhir, onsetnya antara 6 dan 12 tahun;
  • Bentuk dewasa, itu muncul setelah usia 12 tahun.

Bentuk remaja dan kekanak-kanakan mewakili jenis leukodistrofi metakromatik yang paling serius dengan implikasi yang tragis. Sayangnya, bentuk bayi yang terlambat adalah yang paling umum.

penyebab

Apa Penyebab Leukodistrofi Metakromatik?

Penyebab leukodistrofi metakromatik berada dalam mutasi genetik yang terletak pada kromosom 22 pada tingkat gen yang mengkode enzim lisosomal arylsulfatase A ( gen ARSA ), yang terlibat dalam metabolisme dan degradasi sulfatides. Agar adil, tidak ada mutasi genetik tunggal yang mampu memicu leukodistrofi metakromatik, tetapi banyak mutasi gen ARSA telah diidentifikasi yang dapat menimbulkan penyakit.

Karena mutasi genetik yang disebutkan di atas, pasien menunjukkan defisiensi arylsulfatase A yang kurang lebih jelas yang mengarah pada akumulasi sulfatides dalam tubuh; akumulasi yang terlokalisasi di atas semua dalam selubung mielin hadir pada sel-sel saraf, tetapi juga pada tingkat ginjal dan kandung empedu.

Karena akumulasi sulfatides di sistem saraf pusat dan perifer, kami menyaksikan demielinasi sel-sel saraf dan hilangnya fungsi motorik dan kognitif pasien.

Tahukah Anda bahwa ...

Dalam beberapa kasus leukodistrofi metakromatik yang jarang terjadi, mutasi genetik yang bertanggung jawab tidak terlokalisasi pada gen ARSA, tetapi pada gen yang berbeda yang mengkode untuk aktivator dasar metabolisme sulfatide. Dalam kasus ini, kita berbicara lebih baik tentang leukodistrofi metakromatik karena kekurangan aktivator . Oleh karena itu, pada pasien yang mengalami mutasi ini, aktivitas arylsulfatase A adalah normal, tetapi sulfatides tidak terdegradasi - karena itu menumpuk - karena kurangnya aktivator yang disebutkan di atas.

gejala

Gejala dan Manifestasi Klinis Leukodistrofi Metakromatik

Gejala dan manifestasi klinis leukodistrofi metakromatik dapat lebih atau kurang parah tergantung pada bentuk (bayi akhir, remaja awal, remaja akhir, dewasa) yang mempengaruhi pasien.

Dalam kasus apa pun, dalam semua bentuk, pasien melaporkan kemunduran fungsi motorik dan neurokognitif bertahap yang diperoleh hingga saat penyakit itu memanifestasikan dirinya. Sayangnya, diagnosis tidak selalu tepat waktu karena gejalanya dapat muncul dengan cara yang halus, berkembang perlahan. Seperti yang diulang beberapa kali, bentuk anak-anak dan anak-anak adalah yang paling serius, baik dalam hal simptomatologi maupun yang berkaitan dengan perjalanan dan hasil - sayangnya tidak menyenangkan - dari penyakit ini.

Berikut ini adalah gejala utama, manifestasi dan tanda-tanda klinis yang menjadi ciri setiap bentuk leukodistrofi metakromatik.

Bentuk kekanak-kanakan

Bentuk leukodistrofi metakromatik ini adalah yang paling luas dan mungkin yang paling serius. Ini ditandai oleh sulfatiduria yang ditandai (adanya sulfatides dalam urin) dan oleh penurunan yang cukup dalam konduksi saraf ; aktivitas arylsulfatase A sangat berkurang atau bahkan tidak ada . Bentuk leukodistrofi metakromatik umumnya dimanifestasikan selama periode di mana anak mulai berjalan (antara enam bulan dan dua tahun) dengan gejala-gejala seperti kesulitan berjalan, hipotonia dan atrofi optik . Penyakit ini berlanjut dengan regresi motorik yang diikuti oleh hilangnya fungsi kognitif . Oleh karena itu, pasien yang menderita bentuk seperti anak-anak semakin kehilangan kemampuan untuk berjalan dan berbicara, meskipun mereka masih dapat berkomunikasi melalui gerakan mata, menangis atau tertawa. Namun, ketika penyakit ini berkembang, kita menyaksikan hilangnya kapasitas untuk komunikasi dan gerakan: anak-anak berjuang untuk menggerakkan mata mereka dan mengalami kesulitan menelan dan kesulitan bernapas. Sayangnya, dalam beberapa tahun setelah gejala pertama muncul, pasien meninggal.

Bentuk pemuda

Ada dua bentuk remaja dari leukodistrofi metakromatik: bentuk awal dan akhir yang terjadi, masing-masing, antara empat dan enam tahun dan antara enam dan dua belas tahun. Juga dalam kasus ini ada sulfatiduria dan pengurangan aktivitas enzim arylsulfatase A yang, bagaimanapun, tampaknya kurang ditandai daripada dalam bentuk kekanak-kanakan.

Bentuk remaja memanifestasikan diri dengan penangkapan perkembangan psikis yang mengikuti regresi motorik, sering disertai dengan gejala seperti ataksia dan kejang .

Bentuk-bentuk remaja berkembang lebih lambat daripada bentuk akhir-infantil, tetapi ini adalah kondisi yang sangat serius dengan implikasi yang tragis. Dalam hal ini, diperkirakan bahwa sebagian besar pasien dengan bentuk leukodistrofi metakromatik remaja akan meninggal sebelum usia 20 tahun.

Bentuk dewasa

Bentuk dewasa dari leukodistrofi metakromatik biasanya terjadi setelah usia 12 tahun, kadang-kadang bahkan setelah 15-16 tahun. Onsetnya halus, sedemikian rupa sehingga, sangat sering, diagnosis dibuat hanya pada usia dewasa. Perkembangannya lebih lambat daripada bentuk kekanak-kanakan dan remaja, tetapi masih ditandai dengan hilangnya kemampuan motorik dan neurokognitif secara bertahap .

Bahkan bentuk dewasa ditandai oleh sulfatiduria, meskipun tampaknya jelas kurang ditandai daripada yang hadir dalam bentuk kekanak-kanakan. Adapun aktivitas arylsulfatase A dalam bentuk dewasa, biasanya ada aktivitas enzim residu .

diagnosa

Bagaimana Anda bisa mendiagnosis Leukodistrofi Metakromatik?

Diagnosis leukodistrofi metakromatik dibuat berdasarkan gejala yang terjadi pada anak dan berdasarkan tes instrumental dan laboratorium, seperti:

  • Dosis aktivitas enzimatik arylsulfatase A;
  • Dosis sulfatides tidak dimetabolisme dalam urin;
  • Tes genetik untuk mendeteksi mutasi pada gen ARSA;
  • Pengukuran kecepatan konduksi saraf (pada kenyataannya, pada pasien dengan leukodistrofi metakromatik, kecepatan konduksi saraf berkurang);
  • Tomografi dan resonansi magnetik, berkat itu dimungkinkan untuk menyoroti keberadaan anomali dalam materi putih otak khas leukodistrofi.

Diagnosis Prenatal Leukodistrofi Metakromatik

Diagnosis prenatal penyakit dapat dibuat dalam kasus-kasus di mana ada kehamilan dianggap berisiko, seperti yang terjadi, misalnya, di hadapan riwayat keluarga leukodistrofi metakromatik. Diagnosis prenatal dari penyakit ini dapat dilakukan dengan amniosentesis atau villosentesis .

Identifikasi Operator Sehat Leukodistrofi Metakromatik

Pengujian untuk penentuan aktivitas enzimatik arylsulfatase A tidak hanya berguna untuk mendiagnosis penyakit pada pasien, tetapi juga dapat berguna untuk mengidentifikasi karier yang sehat pada keluarga yang berisiko. Untuk alasan yang sama, dimungkinkan juga untuk melakukan tes genetik tertentu.

Memahami apakah seseorang adalah pembawa yang sehat atau tidak sangat penting karena, dengan cara ini, mungkin untuk mengetahui apakah Anda berisiko menularkan mutasi genetik kepada anak-anak Anda.

Kemungkinan penyembuhan

Apakah ada obat untuk leukodistrofi metakromatik?

Sayangnya, pada saat ini tidak ada penyembuhan yang pasti untuk leukodistrofi metakromatik dan terapi yang saat ini diberikan kepada pasien kebanyakan bersifat suportif dan simtomatik .

Dalam beberapa kasus tertentu, pada pasien dengan bentuk kanak-kanak atau remaja, dimungkinkan untuk mempertimbangkan kesempatan melakukan sumsum tulang atau transplantasi sel induk tali pusat, untuk mencoba mengembalikan fungsi neurokognitif. Namun - selain menjadi prosedur yang sangat kompleks - kemanjuran transplantasi sumsum tulang dalam leukodistrofi metakromatik tidak dijamin.

Harapan masa depan untuk Leukodystrophy Metakromatik: Terapi Gen

Untuk pengobatan leukodistrofi metakromatik, penggunaan terapi gen saat ini sedang dipelajari. Jenis terapi khusus ini bertujuan untuk mengobati penyakit genetik seperti leukodistrofi metakromatik dengan memasukkan materi genetik yang "benar" dan tidak termutasi ke dalam sel pasien.

Dalam hal ini, pendekatan yang menarik berdasarkan terapi gen yang telah memberikan hasil yang menggembirakan dilakukan di Italia, mulai tahun 2010, di San Raffaele-Telethon Institute di Milan. Protokol terapeutik yang dikembangkan di sini menyediakan kumpulan sel-sel induk dari sumsum tulang pasien, koreksi materi genetik di laboratorium dengan memperkenalkan vektor yang mengandung gen yang tidak bermutasi (didefinisikan sebagai " gen terapeutik ") dan pengenalan kembali sel pada pasien. Penelitian tersebut melibatkan beberapa pasien, baik dalam fase pra-gejala dan pada fase awal penyakit (manifestasi dari gejala pertama). Perawatan pasien dalam fase pra-gejala adalah mungkin karena penyakit ini didiagnosis lebih awal karena terdapat pada saudara yang lebih tua dari pasien yang sama.

Hasil yang diperoleh sangat menggembirakan berkenaan dengan delapan pasien dalam fase pra-gejala yang telah mendapat manfaat secara signifikan dari pengobatan dengan terapi gen (pencegahan timbulnya penyakit atau terhentinya perkembangannya). Berkenaan dengan pasien yang sudah memiliki gejala pertama leukodistrofi metakromatik, hasil yang diperoleh lebih bervariasi dan oleh karena itu diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan apakah terapi gen dapat efektif bahkan setelah timbulnya penyakit.

Namun, terapi gen saat ini tampaknya menjadi satu-satunya pendekatan terapeutik yang mampu memberikan harapan nyata kepada pasien dengan leukodistrofi metakromatik.