Beberapa senyawa yang termasuk dalam kelompok individu yang berbeda akan dijelaskan secara singkat.
Obat agonis reseptor muskarinik tipe M1
Seperti yang dijelaskan dalam artikel sebelumnya, saat ini obat yang digunakan untuk penyakit Alzheimer termasuk inhibitor? Acetylcholinesterase. Kerugian dari penggunaan obat ini adalah karena fakta bahwa untuk berfungsi mereka didasarkan pada integritas struktur saraf, yang pada pasien Alzheimer terus merosot, membuat, dari waktu ke waktu, penghambat? ™ acetylcholinesterases kurang dan kurang efektif. Lebih jauh lagi, kelemahan lain dari obat ini adalah kurangnya selektivitas terhadap reseptor spesifik. Saat ini banyak penelitian ilmiah telah menunjukkan bahwa stimulasi reseptor muskarinik tipe M1, tetapi tidak M2, mampu menyebabkan penurunan kadar β-amiloid. Penurunan kadar β-amiloid berarti memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer, yang, seperti yang dijelaskan sebelumnya, juga ditandai dengan akumulasi β-amiloid.
Sedangkan untuk reseptor muskarinik M1, mereka banyak dilokalisasi di hippocampus dan di korteks, dua area otak di mana defisit kolinergik terbesar terjadi, karena hilangnya neuron kolinergik progresif. Diketahui juga bahwa reseptor M1 terlibat dalam memori jangka pendek.
Di antara berbagai senyawa yang saat ini sedang diuji, yang bekerja pada reseptor M1 muskarinik, yang menarik adalah AF102B dan Talsaciclidina . Bahkan, pengobatan jangka panjang dengan obat-obatan ini telah menyebabkan penurunan kadar β-amiloid dalam cairan serebrospinal pasien dengan penyakit Alzheimer. Hal ini menyebabkan hipotesis bahwa peningkatan fungsi kolinergik dapat memperlambat perkembangan penyakit dengan mengurangi akumulasi β-amiloid.
Obat lain yang menarik tetapi terbatas adalah Xanomelin, yang bertindak sebagai agonis M1 / M4. Obat ini mengarah pada peningkatan fungsi kognitif dan pengurangan gangguan perilaku yang terkadang menyertai pasien dengan penyakit Alzheimer. Sayangnya Xanomelina memiliki efek buruk pada tingkat pencernaan dan karena alasan ini penggunaannya terbatas. Saat ini, bagaimanapun, sedang dipelajari untuk pengobatan gangguan kejiwaan seperti skizofrenia.
Obat agonis reseptor nikotinik
Hilangnya neuron kolinergik pada pasien Alzheimer menunjukkan bahwa reseptor nikotinik bisa menjadi target terapi yang berguna. Baru-baru ini, penelitian telah berfokus pada agonis reseptor nikotinik tipe -7, karena dominan di daerah otak yang menunjukkan degenerasi kolinergik selama penyakit Alzheimer. Selain itu, diamati bahwa stimulasi reseptor nikotinik tipe-7 melindungi sel dari degenerasi yang diinduksi oleh β-amiloid. Di antara berbagai senyawa yang disintesis, ABT-107 telah membangkitkan minat khusus, menunjukkan perbaikan kognitif pada monyet, tikus dan tikus. Juga telah diamati bahwa senyawa ini menginduksi peningkatan memori jangka pendek ketika diberikan dalam kombinasi dengan donepezil, suatu penghambat? Acetylcholinesterase. ABT-107 juga baru-baru ini diuji pada manusia dalam kontrol yang sehat, dan terbukti dapat ditoleransi dengan baik, dengan farmakokinetik yang baik dan hanya efek samping yang ringan.Senyawa lain, masih dalam fase percobaan, yang tampaknya memberikan jawaban yang menjanjikan adalah EVP-6124 . Pada fase klinis, awalnya diuji pada 48 peserta yang mengalami penyakit Alzheimer ringan sampai sedang. Pasien-pasien ini dirawat selama 30 hari dengan EVP-6124, dalam kombinasi dengan inhibitor klasik? Acetylcholinesterase. Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa efek samping tidak serius dan juga beberapa perbaikan diamati pada tingkat perhatian, fluiditas verbal dan fungsi eksekutif (untuk fungsi eksekutif s '? ™ berarti serangkaian proses yang diperlukan untuk melakukan tugas tertentu, seperti memori kerja, pemecahan masalah, desain, dan lainnya).
Antibodi anti β-amiloid
Antibodi anti β-amiloid monoklonal digunakan, melalui imunisasi pasif, dalam upaya mengurangi kadar protein β-amiloid. Di antara antibodi monoklonal ini, masih dalam fase percobaan, bapineuzumab dapat ditemukan, misalnya. Penelitian fase 2 (atau terapi-eksplorasi) telah dilakukan, di mana aktivitas terapi dari obat potensial mulai diselidiki, yaitu kemampuannya untuk menghasilkan efek penyembuhan yang diinginkan pada organisme manusia. Diamati bahwa dalam satu percobaan bapineuzumab mengarah pada pengurangan protein β-amiloid. Sayangnya, dalam uji klinis lain tidak ada perbedaan dalam kemampuan kognitif yang diamati antara kelompok yang diobati dengan obat potensial dan kelompok plasebo. Mengenai efek samping yang diamati pada kedua percobaan, 10% dari individu yang mengambil bagian dalam uji coba menunjukkan edema serebral vasogenik, mungkin terkait dengan dosis tertinggi obat. Selanjutnya, setelah perawatan dengan bapineuzumab, penurunan yang signifikan dalam kadar protein tau diamati pada pasien dengan penyakit Alzheimer.
Antibodi monoklonal lain yang menggunakan β-amiloid sebagai target adalah solanezumab . Tidak seperti bapineuzumab, yang menargetkan plak amiloid, solanezumab mampu mengenali beberapa varian protein β-amiloid (β-amiloid 13-28) yang tidak dikenali oleh solanezumab. Selain itu, perbedaan lain yang sangat penting adalah kemampuan solanezumab untuk mengikat β-amiloid terlarut, yang baru-baru ini terbukti berbahaya bahkan sebelum membentuk plak. Studi terbaru menunjukkan bahwa solanezumab mengurangi akumulasi β-amiloid pada tingkat plak neuritik. Berkenaan dengan efek samping yang tampaknya disebabkan oleh pemberian solanezumab, sampai saat ini, sedikit kedinginan, mual, muntah, sakit kepala, sakit punggung dan batuk telah terwujud selama fase percobaan.
Γ-sekretase inhibitor
.Pertama-tama, mari kita meringkas secara singkat apa yang terbuat dari plak pikun. Komponen protein utama dari plak pikun dibentuk oleh β-amiloid (seperti yang dijelaskan dalam bab-bab sebelumnya). β-amiloid (Aβ) berasal dari degradasi enzimatik APP (Amiloid Prekursor Protein), protein transmembran yang diekspresikan di mana-mana dalam sel-sel saraf. Degradasi metabolik APP dapat mengikuti dua cara: jalur yang didefinisikan sebagai amiloidogenik oleh β-sekretase yang memecah APP menjadi dua fragmen, yaitu satu terminal-N yang larut dan satu transmembran terminal-C yang kemudian didegradasi oleh secret-sekrase dengan pembentukan selanjutnya. dari β-amiloid. Degradasi APP juga dapat mengikuti jalur yang disebut non-amiloidogenik, yang akan dibahas kemudian.
Di antara γ-sekretase inhibitor yang saat ini dalam uji klinis, ada begacestat, obat yang mampu secara selektif menghambat pembelahan protein precoritator Aβ (APP), akibatnya mengarah pada pengurangan pembentukan Aβ. Dalam studi yang dilakukan pada model hewan transgenik yang mengekspresikan APP secara berlebihan, pengobatan oral dengan begacestat menginduksi penurunan otak, plasma, dan cairan serebrospinal kadar Aβ. Tidak hanya itu, pada tingkat kognitif, inversi dosis-tergantung dari defisit memori kontekstual (yaitu kemampuan untuk mengingat sumber dan keadaan peristiwa tertentu) juga diamati.
