Anemia aplastik

Apa itu Anemia Aplastik?

Anemia aplastik adalah penyakit sumsum tulang yang menyebabkan pansitopenia, yang merupakan pengurangan semua sel darah. Di hadapan anemia aplastik karena itu ada penurunan simultan dalam jumlah sel darah merah (anemia), sel darah putih (leukopenia) dan trombosit (trombositopenia). Pengurangan ini mengikuti penurunan umum dalam jumlah sel induk hematopoietik dan kemampuannya untuk menghasilkan elemen darah dewasa.

Kami mengenali tiga mekanisme utama dimana sumsum tulang menjadi tidak mencukupi:

Kerusakan intrinsik sel-sel kompartemen batang;
Penghambatan proliferasi dan diferensiasi hematopoietik yang dimediasi oleh imunisasi;
Kerusakan pada lingkungan mikro sumsum tulang, sekunder akibat penyakit atau infeksi kekebalan tubuh, atau paparan agen fisik atau kimia tertentu

Patologinya relatif jarang (5-10 kasus / juta orang per tahun) dan lebih sering terjadi pada remaja dan dewasa muda. Gejala berasal dari anemia berat yang terkait dengan trombositopenia (petekia dan perdarahan) dan leukopenia (infeksi). Diagnosis membutuhkan demonstrasi penurunan prekursor dari tiga rantai proliferatif utama di sumsum tulang, di samping pansitopenia perifer akibatnya. Konfirmasi akhir disediakan oleh biopsi sumsum tulang. Dalam kondisi normal, sampel yang diambil menunjukkan sekitar 30-70% sel induk darah, tetapi dalam kasus anemia aplastik, sebagian besar tidak ada dan digantikan oleh adiposit.

Pengobatan didasarkan pada tingkat sitopenia dan dapat dibagi menjadi primer dan suportif. Terapi suportif (misalnya transfusi atau antibiotik) bertujuan untuk memperbaiki gejala anemia aplastik, tanpa benar-benar mengelola penyebab yang mendasarinya. Intervensi primer mungkin didasarkan pada transplantasi sumsum tulang atau pada pemberian obat imunosupresif, biasanya serum anti-limfosit dalam kombinasi dengan ciclosporin.

penyebab

Anemia aplastik memiliki etiologi yang bervariasi dan mencakup bentuk herediter dan didapat (idiopatik dan sekunder). Di antara bentuk herediter, anemia Fanconi dan dyskeratosis kongenital diingat kembali, sementara di antara yang didapat sangat sering tidak mungkin untuk menemukan faktor pemicu yang tepat ( anemia aplastik idiopatik ). Sampai saat ini, banyak zat sintetis telah diidentifikasi yang memiliki potensi myelotoxic yang dapat menghasilkan penyakit pada subyek yang memiliki kecenderungan genetik. Mari kita lihat secara detail.

Obat-obatan dan zat myelotoxic

Risiko anemia aplastik yang didapat dapat meningkat dengan paparan bahan kimia tertentu dan / atau dengan beberapa obat . Faktor-faktor ini dapat menghasilkan aksi toksik yang tergantung dosis atau sesekali (karena efek yang tidak dapat diprediksi dan tidak tergantung dari dosis yang diberikan). Kategori pertama mencakup semua zat sitostatik yang bertindak langsung pada replikasi sel. Pestisida (organofosfat dan karbamat) dan pelarut organik, seperti benzena, toluena, dan trinitrotoluena, terlibat dalam etiologi.

Bahkan paparan yang tidak disengaja atau untuk tujuan terapeutik radiasi pengion dapat menghasilkan aplasia meduler. Marie Curie, yang dikenal karena studinya di bidang radioaktivitas, meninggal karena anemia aplastik setelah bekerja lama tanpa perlindungan dengan bahan radioaktif; pada saat itu, efek merusak dari radiasi pengion masih belum diketahui.

Sejumlah obat dapat secara sporadis menginduksi timbulnya anemia aplastik. Ini termasuk: tolbutamide (antidiabetik), methylphenyldantoin (antikonvulsan), fenilbutazon (analgesik), kloramfenikol dan quinacrine (antimikroba). Penting untuk mempertimbangkan bahwa obat ini aman bagi kebanyakan orang dan kemungkinan mereka menyebabkan penyakit ini sangat rendah.

infeksi

Beberapa agen virus dapat menyebabkan anemia aplastik yang didapat: Parvovirus (Parvovirus B19), virus Herpes ( virus Epstein-Barr, cytomegalovirus ), Flavivirus (virus Hepatitis B, virus Hepatitis C, virus Dengue) dan Retrovirus (HIV). Anemia aplastik terjadi pada sekitar 2% pasien dengan hepatitis virus yang berat. Penyakit ini juga dapat mewakili hasil dari infeksi Parvovirus B19, yang menyebabkan eritema infeksius atau penyakit kelima, pada anak-anak. Agen virus ini untuk sementara waktu menghambat produksi sel darah merah lengkap (erythroblastopenia). Namun, dalam kebanyakan kasus, efek ini tidak diperhatikan, karena sel darah merah hidup rata-rata 120 hari dan penurunan produksi tidak secara signifikan mempengaruhi jumlah total eritrosit yang bersirkulasi. Namun, pada pasien dengan kondisi terkait, seperti anemia sel sabit, di mana siklus hidup sel berkurang, infeksi Parvovirus B19 dapat menyebabkan kurangnya sel darah merah yang serius. HIV dapat secara langsung menginfeksi nenek moyang hematopoietik dan menyebabkan hipoplasia sumsum tulang.

Faktor risiko lainnya

Anemia aplastik dapat bersamaan dengan kondisi lain, seperti:

Kehamilan (sering sembuh secara spontan setelah melahirkan);
Penyakit autoimun, seperti systemic lupus erythematosus dan rheumatoid arthritis;
Sindrom Myelodysplastic;
Hemoglubinuria nokturnal paroksismal (PNH, anemia hemolitik kronis dengan trombositopenia dan / atau neutropenia).

Anemia aplastik dapat dikaitkan dengan beberapa jenis kanker dan perawatan antineoplastik (radioterapi atau kemoterapi).

patogenesis

Penelitian medis telah mencoba memahami bagaimana obat-obatan, bahan kimia dan virus dapat menyebabkan anemia aplastik. Penjelasan yang paling umum diterima adalah bahwa agen-agen ini mampu memicu reaksi kekebalan abnormal dalam tubuh dari beberapa orang yang memiliki kecenderungan genetik. Reaksi ini didukung oleh limfosit T sitotoksik teraktivasi, yang mulai melepaskan kelebihan sitokin, khususnya, interferon-γ dan TNF-α; zat ini karenanya dapat memicu apoptosis sel batang sumsum tulang.

Respons hematologis positif terhadap pengobatan dengan obat yang menekan sistem kekebalan tubuh (terapi imunosupresif) menegaskan partisipasi komponen autoimun pada anemia aplastik.

gejala

Gejala anemia aplastik tergantung pada keparahan pansitopenia perifer. Onsetnya bisa tiba-tiba (akut) atau bertahap, sehingga dapat berkembang selama beberapa minggu atau bulan.

Berkurangnya jumlah eritrosit (anemia), sel darah putih (leukopenia) dan trombosit (trombositopenia) menyebabkan sebagian besar tanda dan gejala:

Anemia : malaise, pucat dan gejala terkait lainnya, seperti aritmia, pusing, sakit kepala, dan nyeri dada.
Trombositopenia : dapat dikaitkan dengan gejala perdarahan, dengan petekie, ekimosis, epistaksis dan gingiva, perdarahan konjungtiva atau jaringan lainnya.
Leukopenia : meningkatkan risiko infeksi. Pengurangan jumlah granulosit biasanya menyebabkan infeksi oportunistik dari banyak spesies bakteri dan jamur (seperti kandidiasis oral dan pneumonia).

Anemia aplastik juga dapat menyebabkan tanda dan gejala yang tidak terkait langsung dengan rendahnya jumlah sel darah, seperti mual dan ruam kulit. Tidak ada splenomegali, seperti halnya nyeri tulang, yang khas dari leukemia. Penyebab utama kematian akibat anemia aplastik termasuk infeksi dan perdarahan.

diagnosa

Pasien dengan anemia aplastik menunjukkan gambaran hipoplasia dari tiga rantai proliferatif meduler utama (eritrosit, sel darah putih, dan trombosit). Diagnosis anemia aplastik meliputi riwayat, jumlah darah, dan biopsi sumsum tulang.

Pendekatan pertama adalah membedakan kondisi dari aplasia eritroid murni. Pada anemia aplastik, pasien memiliki pansitopenia (yaitu anemia, leukopenia, dan trombositopenia) yang terkait dengan penurunan akibat semua elemen darah dewasa, yang tetap berada dalam kisaran tertentu. Sebaliknya, aplasia eritroid murni ditandai oleh reduksi selektif atau tidak adanya prekursor sel darah merah.

Pasien menjalani tes darah untuk menemukan petunjuk diagnostik, termasuk jumlah sel darah lengkap, dosis elektrolit dan enzim hati, tes fungsi tiroid dan ginjal, dan tingkat zat besi, vitamin B12 dan asam folat.

Diagnosis dapat dikonfirmasikan dengan biopsi sumsum tulang (atau aspirasi sumsum tulang). Sampel yang diambil kemudian diperiksa di bawah mikroskop untuk mengecualikan penyakit hematologis lainnya. Faktanya, pemeriksaan ini memungkinkan untuk mengevaluasi jumlah dan jenis sel yang ada dan untuk mengidentifikasi segala kelainan kromosom. Dalam kasus anemia aplastik, biopsi tulang memungkinkan kuantifikasi yang tepat dari hipoplasia seluler (mengurangi seluleritas dibandingkan dengan nilai normal) dan menunjukkan peningkatan adiposit, sedangkan kelainan kromosom biasanya tidak ditemukan.

Investigasi berikut dapat membantu menegakkan diagnosis anemia aplastik:

Aspirasi dan biopsi sumsum tulang: untuk menyingkirkan penyebab lain pansitopenia (yaitu infiltrasi neoplastik atau myelofibrosis yang signifikan);
Riwayat pajanan iatrogenik baru-baru ini terhadap kemoterapi sitotoksik: dapat menyebabkan supresi sumsum tulang sementara;
Sinar-X, computed tomography (CT) atau tes pencitraan ultrasound: mereka dapat menunjukkan pembesaran kelenjar getah bening (tanda limfoma), ginjal dan tulang lengan dan tangan (abnormal pada anemia Fanconi);
Rontgen dada: dapat digunakan untuk menyingkirkan infeksi;
Tes hati: untuk memeriksa penyakit hati;
Analisis mikrobiologis: untuk mendeteksi adanya infeksi;
Penentuan vitamin B12 dan kadar folat: kekurangan vitamin ini dapat mengurangi produksi sel darah di sumsum tulang;
Alirkan sitometri dan tes darah untuk menetapkan gambaran klinis yang mungkin dari hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH);
Dosis antibodi: untuk mengukur kompetensi kekebalan tubuh.

pengobatan

Tujuan pengobatan adalah untuk memperbaiki gejala yang berhubungan dengan pansitopenia perifer ( terapi suportif ) dan untuk melanjutkan aktivitas sumsum tulang yang normal ( terapi primer ).

Anemia dan trombositopenia dikelola dengan transfusi berdasarkan sel darah merah dan konsentrat trombosit, terutama untuk mencegah perdarahan fatal dalam situasi darurat. Dalam kasus infeksi, diresepkan terapi antibiotik intravena yang tepat.

Anemia aplastik dengan etiologi toksik bersifat sementara, oleh karena itu reversibel, tetapi perlu segera menangguhkan kontak dengan bahan kimia atau farmakologis yang bertanggung jawab.

Pengobatan utama anemia aplastik adalah menyembuhkan penyakit dan melibatkan transplantasi sumsum tulang atau penggunaan imunosupresan .

Transplantasi sumsum tulang alogenik (BMT) dianggap pengobatan terbaik untuk anak-anak dan dewasa muda dengan anemia aplastik. Sel-sel induk multipoten, yang diambil dari donor yang kompatibel (misalnya saudara kandung HLA-identik) dan ditransfer ke pasien, pada kenyataannya mampu merekonstitusi jalur proliferatif meduler. Namun, transplantasi sumsum tulang adalah prosedur yang menghadirkan banyak risiko dan efek samping. Selain kemungkinan kegagalan transplantasi, ada kemungkinan sel darah putih yang baru terbentuk dapat menyerang bagian tubuh lainnya (suatu kondisi yang dikenal sebagai "penyakit graft versus inang", yaitu penyakit transplantasi terhadap inang). Untuk alasan ini, banyak dokter lebih suka menggunakan terapi imunosupresif sebagai pengobatan lini pertama untuk orang di atas usia 30-40 (karena mereka dapat mentoleransi prosedur dengan susah payah). Hasil transplantasi sumsum tulang bervariasi sesuai dengan usia pasien dan tergantung pada ketersediaan donor yang kompatibel.

Terapi farmakologis anemia aplastik melibatkan penindasan sistem kekebalan tubuh dan seringkali mencakup siklus pendek anti-limfosit globulin (ALG) atau anti-thymocytes (ATG), dikombinasikan dengan pengobatan beberapa bulan dengan ciclosporin, untuk memodulasi sistem kekebalan tubuh. Protokol terapi ini menginduksi respons pada sekitar 75% kasus. Kortikosteroid mungkin diperlukan untuk mengendalikan reaksi alergi ATG, sementara beberapa obat perangsang hematopoiesis, termasuk G-CSF (faktor perangsang koloni granulosit), sering digunakan dalam kombinasi dengan terapi imunosupresif untuk merangsang pemulihan hematopoietik.

prognosa

Perjalanan penyakit ini sulit diprediksi. Prognosis pada penyakit berat yang tidak diobati buruk dalam banyak kasus, sementara penghentian kontak racun mungkin cukup untuk menyelesaikan kasus yang lebih ringan. Untungnya, terapi dapat secara efektif mengendalikan anemia, jika dimulai segera, dan pengobatan dengan obat imunosupresif atau transplantasi sumsum tulang menjamin kelangsungan hidup 5 tahun rata-rata untuk sekitar 70% pasien. Tingkat kelangsungan hidup setelah transplantasi sumsum tulang lebih menguntungkan bagi subjek muda di bawah usia 20 tahun.

Kekambuhan sering terjadi dan pasien harus menjalani pemeriksaan medis rutin untuk menentukan apakah ia masih dalam keadaan remisi. Relaps setelah perawatan dengan ATG / cyclosporin kadang-kadang dapat dikontrol dengan mengulangi siklus terapeutik.

Beberapa pasien dengan anemia aplastik mengalami hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH, anemia hemolitik kronis dengan trombositopenia dan / atau neutropenia). Permulaan PNH dapat diartikan sebagai mekanisme untuk mengatasi kerusakan lingkungan mikro sumsum tulang yang dimediasi oleh sistem kekebalan tubuh.

Anemia aplastik yang parah dapat berkembang menjadi sindrom myelodysplastic dan leukemia.