Β-sekretase inhibitor
Seperti dijelaskan di atas (lihat artikel sebelumnya), degradasi proteolitik dari protein prekursor Aβ dimediasi oleh β-sekretase yang terlibat dalam jalur pertama jalur amiloidogenik (kemudian kita melihat saw-sekretas ikut campur). Oleh karena itu, β-secretase juga mewakili target terapi yang potensial. Saat ini, dua obat yang digunakan untuk mengobati diabetes mellitus tipe 2, roglitazone dan pioglitazone, sedang dipelajari untuk penyakit Alzheimer ringan hingga sedang, meskipun studi klinis belum menunjukkan efek yang menguntungkan. Secara khusus, rosiglitazone, lebih dikenal sebagai Avandia ®, adalah agen hipoglikemik oral yang menstimulasi reseptor PPAR-ox (peroxisomeproliferasi yang diaktifkan reseptor-γ). Pada penyakit Alzheimer, Avandia mampu mempromosikan pengurangan kadar Aβ42 (salah satu fragmen yang dibentuk oleh pemotongan proteolitik APP yang disebutkan dalam bab tentang patogenesis penyakit Alzheimer). Dalam sebuah penelitian kecil pada individu dengan penyakit Alzheimer ringan, pasien yang menerima Avandia menunjukkan tingkat kinerja kognitif yang lebih tinggi daripada kelompok plasebo setelah 4 sampai 6 bulan pengobatan. Perlu dicatat bahwa diabetes mellitus tipe 2, metabolisme insulin dan penyakit Alzheimer berhubungan dalam beberapa cara. Faktanya, studi epidemiologis telah menunjukkan bahwa ada peningkatan risiko pengembangan penyakit Alzheimer pada individu dengan diabetes mellitus tipe 2. Menganalisis efek samping, sebuah studi klinis yang dilakukan pada individu dengan penyakit Alzheimer menunjukkan bahwa rosiglitazone dapat ditoleransi dengan baik, pada kenyataannya frekuensi efek samping pada kelompok perlakuan tidak berbeda dari yang diamati pada kelompok plasebo. Di antara efek samping yang paling besar, terkait dengan penggunaan rosiglitazone, edema telah dilaporkan. Rosiglitazone, bagaimanapun, adalah obat yang sedang diselidiki karena efek sampingnya pada sistem kardiovaskular. Untuk alasan ini, mengikuti review oleh EMA (European Medicines Agency), AIFA (Italian Medicines Agency) telah melarang penjualan semua spesialisasi yang mengandung rosiglitazone di Italia. Di Amerika Serikat, bagaimanapun, tetap di pasar tetapi tunduk pada batasan yang cukup besar. Agonis lain dari PPAR-γ, pioglitazone, yang lebih dikenal dengan nama dagangnya Actos ®, sedang diuji sebagai obat potensial pada penyakit Alzheimer. Dibandingkan dengan rosiglitazone, pioglitazone memiliki efek samping yang lebih sedikit pada sistem kardiovaskular. Namun, obat ini tampaknya dikaitkan dengan kanker kandung kemih dan karena alasan ini telah ditarik di beberapa negara termasuk Perancis, sementara di negara lain penggunaannya tunduk pada batasan pada resep dan penggunaan.
Stimulator alfa-sekretase
Sebelum menjelaskan beberapa obat yang bertindak sebagai stimulator α-sekretase, perlu disebutkan bahwa alpha-sekretase adalah bagian dari jalur metabolisme alternatif APP (Amyloid Prekursor Protein), yang disebut jalur non-amiloidogenik. Dengan cara ini, APP terdegradasi oleh alpha-secretase yang kemudian mengarah pada pembentukan fragmen terminal-N yang dapat larut dan fragmen terminal-C transmembran. Selanjutnya, yang terakhir terdegradasi oleh γ-sekretase dalam dua fragmen tidak beracun lebih lanjut.
Telah ditunjukkan bahwa dua protein, ADAM 10 dan ADAM 17, yang termasuk dalam kelompok metalloproteinase dan disintegrin, bertanggung jawab atas aktivitas α-sekretase. Dengan demikian stimulasi α-sekretase dan promosi konsekuen dari jalur non-amiloidogenik APP, merupakan strategi terapi lebih lanjut yang potensial berdasarkan, saat ini, pada penggunaan agonis reseptor muskarinik tipe M1, yang telah dijelaskan sebelumnya. Etazolate telah terbukti sebagai obat yang mampu merangsang α-secretase. Bertindak sebagai modulator reseptor asam γ-aminobutyric (GABA).
Diketahui bahwa dengan perkembangan penyakit Alzheimer, pemotongan proteolitik yang terjadi oleh alpha secretase pada tingkat protein prekursor amiloid (APP), sangat berkurang, dengan konsekuensi peningkatan kerusakan kognitif. Pembelahan APP ini terjadi dalam segmen Aβ, sehingga mencegah pembentukan fragmen amiloidogenik, dan sebagai gantinya mengarah pada pembentukan sAPPα, sebuah fragmen larut yang neurotropik dan pro-kognitif. Telah diamati dalam beberapa penelitian bahwa konsentrasi rendah etazolate merangsang pembentukan sAPPα dalam neuron model hewan, menunjukkan bahwa etazolate juga merupakan obat pelindung saraf.
Agen anti-inflamasi
NSAID (Obat Antiinflamasi Non Steroid). Telah diamati bahwa NSAID memiliki aktivitas penghambatan potensial terhadap produksi fragmen Aβ toksik, tetapi mereka juga dapat menetralkan proses inflamasi yang melekat pada penyakit Alzheimer, seperti aktivasi komplemen, ekspresi kemokin, produksi sitokin dan oksida nitrat. Oleh karena itu NSAID juga dapat mengerahkan tindakan perlindungan terhadap penyakit Alzheimer, baik dengan mengurangi produksi fragmen Aβ42 (toksik), dan dengan menghambat mekanisme pro-inflamasi, yang juga melibatkan aktivasi astrosit dan mikroglia. Dalam beberapa studi pengamatan terlihat bahwa individu yang menggunakan NSAID menunjukkan penurunan risiko Alzheimer, meskipun ini terkait dengan durasi terapi, dan mempertimbangkan pada tahap kehidupan apa mereka diambil. Di antara NSAID yang telah dianalisis dalam pencegahan utama penyakit Alzheimer, ada naproxen dan celecoxib . Namun, kedua obat ini tidak mengarah pada perbaikan kognitif pada pasien yang lebih tua. Selain itu, juga ditunjukkan bahwa penggunaan celecoxib meningkatkan risiko kardiovaskular, sehingga penggunaannya terganggu pada tahap awal. Ibuprofen juga telah diuji untuk pencegahan penyakit Alzheimer, tetapi penggunaannya belum menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kinerja kognitif.
Senyawa yang bekerja pada protein tau
Protein Tau bertanggung jawab untuk pembentukan kusut neurofibrillary, yang merupakan fitur patognomik, bersama dengan akumulasi plak β-amiloid, penyakit Alzheimer. Dalam kondisi normal, tau adalah bagian dari sitoskeleton saraf. Fosforilasi abnormal dan berlebihan protein ini mendukung agregasi dalam untaian heliks ganda berpasangan, yang terakumulasi pada tingkat intraseluler membentuk kusut neurofibrillary. Yang terakhir mempromosikan degenerasi sitoskeletal dan kematian neuron. Saat ini senyawa potensial yang bertindak melawan akumulasi protein tau hiperfosforilasi termasuk penghambat kinase yang meningkatkan fosforilasi. Kinase ini termasuk GSK-3 (glycogensynthase kynase-3) dan CDK-5 (cyclin-dependent kinase-5). Namun, hingga saat ini, beberapa zat yang termasuk dalam golongan senyawa ini telah diuji pada manusia. Di antara molekul yang mampu menghambat GSK-3, ada, misalnya, lithium hidroklorida, yang digunakan untuk beberapa gangguan mental. Mengenai penyakit Alzheimer, telah diamati bahwa pemberian kronis lithium menginduksi penurunan hiperfosforilasi protein tau dan juga mengarah pada peningkatan kinerja kognitif.
Asam valproat, obat lain, juga mampu menghambat GSK-3. Umumnya asam valproik digunakan dalam pengobatan epilepsi, tetapi baru-baru ini sekelompok ilmuwan Inggris telah berhipotesis bahwa senyawa ini mampu membalikkan tahap awal penyakit Alzheimer. Mengikuti serangkaian percobaan yang dilakukan pada model hewan, yang menunjukkan bagaimana pemberian asam valproik meningkatkan memori dan menyebabkan pengurangan pembentukan plak, komunitas ilmiah juga telah mulai bereksperimen pada individu yang menderita penyakit Alzheimer.
Senyawa lain yang menarik adalah metilen biru, senyawa yang terkenal dalam praktik laboratorium, karena umumnya digunakan sebagai sel dan pewarna jaringan. Dalam praktik medis, di sisi lain, penggunaannya terkait dengan borok mulut dan sistitis, sementara di dapur digunakan sebagai pewarna. Diamati bahwa pemberian oral biru metilen, yang dikenal dengan nama dagang Rember®, memperlambat perburukan memori pada individu dengan penyakit Alzheimer.
Metilen biru karena itu tampaknya memiliki sifat anti-tau, mencegah pembentukan kusut neurofibrillary yang diberikan oleh fosforilasi abnormal protein tau, dan ketika diberikan kepada individu yang menderita penyakit Alzheimer menginduksi stabilisasi degenerasi neuron.
