keumuman
Pengobatan leukemia myeloid kronis (CML) meliputi beberapa pilihan terapi, mampu menjaga penyakit tetap terkendali untuk jangka waktu yang lama. Melakukan analisis rutin pada darah dan sumsum tulang, dan evaluasi yang sering dari ahli hematologi atau spesialis onkologi, memungkinkan untuk memantau perkembangan neoplasma.
Dari hasil penyelidikan medis (hitung darah, tes sitogenetik dan molekuler) dimungkinkan untuk dipahami:
- Tingkat kemanjuran pengobatan dari waktu ke waktu dan evolusi respons terapi;
- Jika penyakit tidak lagi responsif terhadap obat (resistensi terhadap terapi).
Pemantauan dan respons terhadap terapi
Pemantauan yang benar dari perjalanan patologi adalah mendasar untuk memverifikasi efektivitas terapi dan untuk dapat, dengan segera, melakukan intervensi segera jika terjadi kegagalan penyembuhan.
Analisis sitogenetik dan penyelidikan biologi molekuler digunakan tidak hanya untuk tujuan diagnostik, tetapi juga untuk mengevaluasi tingkat respons terhadap protokol terapeutik dan untuk menyoroti kemungkinan adanya penyakit setelah pengobatan ( studi tentang penyakit residu minimal ):
- Respon hematologis lengkap : ketika terapi mulai menghasilkan efek, jumlah sel leukemia berkurang. Tes hematologis tidak lagi dapat mendeteksi klon yang menyimpang, tetapi ini dimungkinkan dengan analisis sitogenetik.
- Respon Sitogenetik Lengkap : diperoleh ketika keberadaan kromosom Philadelphia (Ph) tidak lagi terdeteksi oleh analisis sitogenetik konvensional (pendekatan standar untuk memantau respons terhadap pengobatan) atau dengan hibridisasi fluorescent in situ (FISH), suatu teknik yang mengevaluasi persentase Ph + sel sumsum tulang. Analisis sitogenetik, dilakukan pada spesimen sumsum tulang yang disedot, juga merupakan satu-satunya metode untuk menentukan adanya perubahan kromosom, tambahan pada kromosom Philadelphia, dengan peran prognostik.
- Respon Molekuler Lengkap : tercapai ketika analisis molekuler tidak dapat mendeteksi ekspresi gen hybrid BCR / ABL. Terapi telah terbukti efektif dan sinyal molekuler yang mendorong produksi protein bcr-abl sangat rendah sehingga tidak dapat dideteksi bahkan dengan tes molekuler yang sangat sensitif. Peningkatan level transkripsi, yang sedang dipantau, dapat mengindikasikan hilangnya respons terhadap pengobatan.
Pencapaian hasil ini adalah hasil yang sangat penting: banyak penelitian menunjukkan bahwa pasien, dengan respon sitogenetik dan molekuler yang lengkap, memiliki probabilitas yang sangat tinggi untuk bertahan hidup dalam waktu yang lama, tanpa berkembang ke fase percepatan dan / atau ledakan.
Banyak faktor yang dapat mempengaruhi keefektifan terapi dan untuk alasan ini, pada tahap awal, disarankan untuk melanjutkan dengan tes setelah 3, 6, 12 dan 18 bulan.
Informasi yang diperoleh sejauh ini dari studi klinis, yang menentukan respon dan kegagalan optimal pada waktu terapi yang berbeda, telah mengarah pada perumusan skema pemantauan, yang harus diikuti untuk manajemen yang benar dari pasien (indikasi yang diajukan oleh European Leukemia-Net ):
| Waktu berlalu sejak dimulainya perawatan | Langkah mendasar dari respons optimal terhadap terapi | Investigasi akan dilakukan |
| 3 bulan | Respons hematologis lengkap : jumlah sel darah putih dan trombosit menjadi normal, ledakan tidak terdeteksi dan limpa berukuran normal. | CBC |
| Respon cytogenetic minor :% dari sel pembawa kromosom Philadelphia turun menjadi 65%. | Analisis sitogenetik konvensional dan IKAN | |
| 6 bulan | Peningkatan respons sitogenetik :% sel Philadelphia + kromosom kurang dari 35%. | Analisis sitogenetik konvensional dan IKAN |
| 12 bulan | Respons sitogenetik lengkap : tidak ada sel Philadelphia + yang terdeteksi dalam darah atau sumsum tulang. | Analisis sitogenetik konvensional dan IKAN |
| 18 bulan | Respons molekul lengkap : investigasi PCR adalah tingkat gen BCR / ABL yang sangat rendah. | Analisis molekuler kuantitatif pada darah perifer (PCR) |
Hematologi (atau ahli onkologi) akan dapat menetapkan beberapa tujuan dan memverifikasi efektivitas terapi dalam kasus klinis tertentu, karena pasien bereaksi berbeda terhadap terapi dan tidak semua orang dapat mencapai tonggak terapi yang optimal dalam periode waktu yang diharapkan. .
Opsi terapi
Tujuan utama pengobatan untuk CML adalah untuk mencapai remisi molekuler lengkap : penyakit dikendalikan oleh pengobatan (bahkan jika tidak hilang sepenuhnya) dan jumlah klon patologis yang dihasilkan cukup terbatas untuk tidak menimbulkan gejala. Meskipun tidak mungkin bagi kebanyakan orang untuk sepenuhnya menghilangkan sel-sel leukemia, pengobatan dapat membantu mencapai remisi penyakit jangka panjang.
Tujuan terapi dapat meliputi:
- Batasi manifestasi gejala leukemia myeloid kronis;
- Kembalikan parameter jumlah sel darah normal;
- Kurangi jumlah sel leukemia positif untuk kromosom Philadelphia (Ph +) dan sinyal molekuler (transkrip BCR / ABL);
- Bertujuan untuk menghilangnya kromosom Philadelphia + (respons sitogenetik lengkap).
Obat antiblastik konvensional
Beberapa obat antiblastik, seperti busulfan (zat pengalkilasi) dan hidroksiurea (penghambat spesifik sintesis DNA), telah digunakan, terutama di masa lalu, untuk mencapai cytoreduksi dan pengendalian penyakit pada fase kronis. Pengobatan konvensional telah menyebabkan peningkatan kualitas hidup, tetapi belum mampu secara signifikan mengubah sejarah alami penyakit, atau untuk mencegah perkembangannya ke fase percepatan / ledakan.
Interferon-alfa rekombinan
Sejak awal 1980-an, pengenalan ke dalam praktik klinis interferon telah memungkinkan kita untuk mengamati, di samping pengurangan dan normalisasi kuota granulosit, pencapaian negatisasi uji sitogenetik dan molekuler, yang menginduksi durasi fase kronogenik yang lebih besar, dengan konsekuensi pengurangan evolusi dalam fase dipercepat dan / atau ledakan. Interferon-alfa telah mengurangi peran terapi CML konvensional: obat ini mampu menginduksi respons sitogenetik lengkap pada 20-30% pasien, khususnya mengganggu terjemahan sinyal proliferasi dalam sel-sel Ph + dan menghambat perbanyakan sel-sel progenitor tumor. Interferon-alfa juga bertindak dengan mekanisme tidak langsung pada kelangsungan hidup sel-sel leukemia, mengurangi adhesi sel mereka dan memperkuat aktivitas sel-sel dari sistem kekebalan tubuh.
Keterbatasan penggunaan obat ini diberikan oleh toksisitas yang tidak dapat diabaikan. Efek samping interferon termasuk kelelahan, demam, dan penurunan berat badan. Untuk meningkatkan hasil yang dicapai, interferon telah dikaitkan dengan agen sitotoksik lainnya. Hanya hubungan interferon dengan cytosine arabinoside ( ARA-C ) yang terbukti menawarkan hasil yang lebih baik daripada interferon saja, tetapi tanpa keuntungan bertahan hidup yang jelas.
Transplantasi sumsum tulang alogenik
Transplantasi sel induk dari donor sehat yang kompatibel dengan penerima (transplantasi alogenik) telah mewakili selama bertahun-tahun indikasi terapi yang paling sering dan masih hari ini adalah satu-satunya pengobatan yang mampu memberantas neoplasma secara definitif.
Prosedur ini, jika dilakukan dalam fase kronis, dapat memungkinkan kelangsungan hidup bebas penyakit lima tahun di sekitar 50% kasus.
Transplantasi sumsum tulang alogenik melibatkan fase pertama penghancuran semua (atau hampir semua) sel Ph + melalui terapi pengkondisian (kemoterapi dalam kombinasi dengan penyinaran total tubuh), diikuti oleh pemulihan kembali sumsum hematopoietik oleh sel induk donor yang diinfuskan. . Selanjutnya, limfosit sumsum donor berkontribusi untuk mengendalikan dan / atau menghilangkan sel-sel Ph + dengan efek yang dimediasi kekebalan yang disebut " graft versus leukemia reaction " ( graft versus leukemia ). Respon terhadap terapi dapat dipantau dengan mengevaluasi hilangnya atau tidaknya perubahan molekuler yang khas dari leukemia myeloid kronis. Transplantasi sumsum alogenik merupakan perawatan terapeutik yang mampu "menyembuhkan" CML, tetapi sayangnya hal ini melibatkan sebagian kegagalan karena toksisitas fatal dan / atau berulang. Prosedur ini, pada kenyataannya, sangat menuntut dan dapat dipengaruhi oleh usia pasien dan kecepatan transplantasi (berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah diagnosis fase kronis): karena potensi bahayanya, prosedur ini hanya dapat dilakukan pada pasien di bawah usia 55 tahun. tahun, tanpa patologi selanjutnya. Oleh karena itu transplantasi alogenik merupakan peluang terapeutik yang nyata hanya untuk sebagian kecil pasien CML (juga mempertimbangkan kesulitan menemukan donor sel induk yang kompatibel).
Baru-baru ini, autotransplantasi telah diusulkan pada subjek dengan leukemia myeloid kronis yang tidak memenuhi syarat untuk allograft (usia, kurangnya donor, limbah, dll). Sumsum tulang pasien, diinfus kembali setelah terapi sitosidal yang disengaja untuk sel Ph + (dengan antiblastik + interferon), akan berganti dengan ekspansi ulang sel Ph yang berlaku.
Imatinib mesylate (Glivec ®)
Sejarah pengobatan leukemia myeloid kronis telah direvolusi dengan diperkenalkannya inhibitor tirosin kinase (Imatinib mesylate) pertama, yang telah berkontribusi besar dalam meningkatkan kualitas hidup pasien.
Imatinib adalah inhibitor spesifik BCR / ABL, dirancang setelah memahami biologi molekuler penyakit dan digunakan dalam pengobatan leukemia Ph + kronis.
Obat ini mampu menginduksi remisi sitogenetik molekuler lengkap pada 80-90% pasien dan juga aktif dalam neoplasma myeloid dengan eosinofilia dan keterlibatan PDGRF (faktor pertumbuhan turunan trombosit, mitogen serum yang terlibat di banyak negara penyakit, yang mempromosikan kemotaksis dan kapasitas proliferatif).
Imatinib secara selektif memblokir aktivitas tirosin kinase BCR / ABL oleh mekanisme penghambatan ATP: obat mengikat molekul berenergi tinggi (ATP) yang tersedia dalam domain spesifik BCR / ABL kinase, mencegah fosforilasi substrat lain dan memblokir kaskade reaksi yang akan bertanggung jawab untuk proses pembuatan klon leukemia Ph +. Dosis yang digunakan molekul ini (imatinib metisilat) bervariasi dari 400 mg / hari hingga 800 mg / hari dalam kaitannya dengan fase penyakit dan respons. Saat ini, itu adalah obat pilihan pertama untuk pengobatan CML karena kemanjurannya yang luar biasa. Efek samping, reversibel dengan suspensi dan / atau pengurangan dosis, mungkin berbeda (peningkatan transaminase, mual, ruam kulit, retensi cairan, dll.).
Kasus resistensi obat telah diamati dari waktu ke waktu (misalnya pasien dengan penyakit lanjut) dan kriteria biologis-klinis telah diidentifikasi untuk menentukan jenis respons pengobatan. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk resistensi ini tampaknya multipel (mutasi pada domain kinase, amplifikasi / ekspresi BCR / ABL yang berlebih, evolusi klon ...) Dalam kasus ini melanjutkan terapi dengan Imatinib tidak lagi sesuai.
Untuk pasien dalam kondisi ini pilihan yang memungkinkan adalah:
- Transplantasi alogenik;
- Terapi konvensional (hidroksiurea, busulfan, dll.);
- interferon;
- Terapi eksperimental (dengan inhibitor tirosin kinase generasi ke-2).
Inhibitor tirosin kinase generasi ke-2
Kegagalan terapi Imatinib dikaitkan dengan perkembangan leukemia myeloid kronis pada fase percepatan dan / atau ledakan dan menghasilkan prognosis yang sangat negatif. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian farmakologis telah memungkinkan penggunaan, dalam praktek klinis, penghambat tirosin kinase generasi kedua, aktif pada pasien yang telah mengembangkan resistensi terhadap Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) dan Nilotinib (Tasigna ®) digunakan pada pasien dengan CML dalam fase kronis dan / atau dalam perkembangan refrakter terhadap Glivec ® dan mampu menginduksi kembali respons hematologis, sitogenetik, dan molekuler yang lengkap dan persisten. Namun, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa klon Ph + - karena ketidakstabilan genetiknya - dapat mengembangkan mutasi dalam domain BCR / ABL kinase dan terbukti tahan terhadap obat penghambat yang berbeda. Molekul lain dalam fase eksperimental ( inhibitor generasi ke-3 ) ditargetkan untuk target spesifik leukemia myeloid kronis; khususnya, mereka dapat menyadarkan sel leukemia Ph + yang memiliki mutasi spesifik (contoh: Mk-0457 untuk CML yang resisten dan dengan mutasi T315I, yang secara langsung mempengaruhi situs pengikatan dengan Imatinib).
