Untuk bersaing dengan catatan epidemi paling mematikan dalam sejarah, selain wabah hitam 1347, ada juga yang disebut flu Spanyol . Jika yang pertama datang untuk mengurangi, dalam 3-4 tahun, populasi Eropa dari 30 hingga 50%, panen kedua lebih banyak nyawa daripada di Perang Dunia Pertama.
Pengaruh Spanyol menyebar di Eropa, Asia, dan Amerika Utara segera setelah berakhirnya "Perang Besar", dalam periode dua tahun 1918-1919, populasi yang hancur sudah sangat dicoba oleh konflik. Kondisi kehidupan yang genting mendukung penyebaran pandemi, yang menyebabkan 50 juta kematian (75 juta menurut sumber lain), menginfeksi lebih dari satu miliar orang. Apa yang membuat angka kematian bahkan lebih serius adalah kenyataan bahwa pria dewasa muda yang sehat membayar harga tertinggi dalam hal hilangnya nyawa.
Pengaruh Spanyol disebut demikian karena diyakini bahwa kasus-kasus pertama muncul di semenanjung Iberia. Pada kenyataannya, virus itu mungkin dibawa ke Eropa oleh pasukan AS dan menemukan lahan subur untuk penyebarannya di parit-parit yang terlalu padat dan hancur.
Penanggung jawab flu Spanyol adalah yang disebut virus flu H1N1, hasil mutasi spontan dari virus influenza biasa. Mutasi ini secara signifikan mengubah antigen permukaan virus, membuatnya hampir tidak terlihat oleh sel-sel memori yang dikembangkan oleh tubuh terhadap antigen influenza sebelumnya. Justru kurangnya kekebalan yang diperoleh dalam populasi yang membuat pengaruh Spanyol sangat mematikan.
Virus influenza berubah sangat cepat; mutasi kecil terjadi hampir setiap tahun, baik pada virus B dan tipe A, sedangkan mutasi yang paling penting (seperti yang memunculkan bahasa Spanyol) terjadi setiap 10-30 tahun hanya pada virus tipe A.
Tidak mengherankan, 39 tahun setelah pandemi Spanyol, pandemi influenza Asia (H2N2, 70.000 kematian di AS) terjadi pada tahun 1957, diikuti pada tahun 1968 oleh pandemi Hong Kong (H3N2, 34.000 kematian di AS).
