keumuman
Agen alkilasi adalah kelas obat yang digunakan untuk mengobati kanker. Molekul-molekul ini bertindak dengan menyisipkan (yaitu menyisipkan) gugus alkil antara dua untai yang membentuk heliks ganda DNA.
Dalam sel sehat ada mekanisme pertahanan untuk memperbaiki kerusakan yang dapat terjadi pada DNA. Di sel tumor, di sisi lain, mekanisme ini jauh lebih tidak efisien dan inilah mengapa sel yang sakit sangat sensitif terhadap kerusakan yang disebabkan oleh zat alkilasi. Namun, senyawa-senyawa ini menunjukkan toksisitas tertentu juga terhadap sel-sel sehat, terutama pada tingkat jaringan yang ditandai oleh pergantian sel yang cepat, seperti yang terjadi, misalnya, dalam selaput lendir saluran pencernaan, di sumsum tulang atau pada kulit rambut.
DNA terdiri dari dua untai yang bergabung bersama untuk membentuk heliks ganda.
DNA terdiri dari banyak monomer, yang disebut nukleotida. Ada 4 jenis nukleotida: adenin (A), guanin (G), sitosin (C) dan timin (T), yang bergabung dengan pasangan eksklusif AT (adenin-timin) dan CG (sitosin-guanin) yang disatukan oleh ikatan hidrogen .
Urutan basa yang ada di sepanjang molekul DNA membawa informasi genetik.
Zat alkilasi tergantung pada dosis, yaitu jumlah sel kanker yang mati berbanding lurus dengan jumlah obat yang digunakan.
Mereka dapat diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain dan / atau strategi terapeutik lainnya.
Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa hipertermia, dalam kombinasi dengan terapi dengan agen alkilasi, mampu meningkatkan efeknya.
sejarah
Sebelum digunakan sebagai kemoterapi antineoplastik, zat alkilasi lebih dikenal sebagai " mustard belerang ". Sarang belerang adalah gas vesicating (yaitu mereka membuat lecet pada kulit) yang digunakan sebagai senjata kimia selama Perang Dunia Pertama.
Dua ahli farmakologi - Louis Goodman dan Alfred Gilman - mulai mempelajari senyawa ini pada tahun 1942, atas permintaan Departemen Pertahanan Amerika Serikat. Kedua ahli farmakologi mengamati bahwa mustard belerang adalah zat yang terlalu mudah menguap untuk digunakan dalam studi laboratorium, sehingga mereka mengganti atom sulfur (S) mustard belerang dengan atom nitrogen (N). Dengan cara ini mereka memperoleh mustard nitrogen, ditandai dengan volatilitas yang lebih rendah dan stabilitas yang lebih besar.
Mustard nitrogen adalah agen alkilasi pertama yang dipelajari untuk kemungkinan penggunaan dalam pengobatan tumor.
Jenis agen alkilasi
Zat alkilasi yang digunakan dalam pengobatan kanker dapat dibagi menjadi tiga kategori, tergantung pada bagaimana mereka melakukan aksinya.
Zat alkilasi klasik
Zat alkilasi klasik didefinisikan demikian karena, dalam strukturnya, mereka memiliki gugus alkilasi nyata yang dimasukkan ke dalam untai DNA ganda. Gugus alkilasi terikat pada atom nitrogen yang ada dalam struktur guanin (salah satu dari empat nukleotida yang menyusun DNA).
Kategori ini termasuk:
- Nitrogen mustard, di antaranya adalah mecloretamine, melphalan, chlorambucil, estramustine, cyclophosphamide, ifosfamide dan uramustine .
- Nitrosourea, yang termasuk carmustine, lomustine dan streptozocin .
- Alkil sulfonat, di antaranya kita temukan busulfan .
- Aziridine, di antaranya kita temukan thiotepa ( atau tio-TEPA ) dan turunannya. Obat-obatan ini biasanya dianggap sebagai agen alkilasi klasik, tetapi kadang-kadang dapat dianggap sebagai agen alkilasi konvensional.
Senyawa yang bertindak sebagai agen alkilasi
Senyawa-senyawa ini tidak menginterkalasi gugus alkil sejati dalam untai ganda DNA, tetapi mereka mengikatnya dengan cara yang sama seperti zat alkilasi klasik mengikat.
Kompleks organ platinum termasuk dalam kategori ini. Di antara ini kami menemukan cisplatin, carboplatin, oxalylplatin dan satraplatin .
Zat alkilasi yang tidak konvensional
Zat-zat ini menginterkalasi suatu gugus alkil dalam heliks ganda DNA, tetapi - tidak seperti agen alkilasi klasik - gugus ini terikat pada atom oksigen yang ada dalam struktur guanin. Kategori ini mencakup procarbazin dan triazina (termasuk decarbazine, mitozolomide, dan temozolomide ).
aplikasi
Zat alkilasi banyak digunakan dalam pengobatan berbagai tumor, termasuk leukemia, limfoma, karsinoma, dan sarkoma. Beberapa jenis agen alkilasi tampaknya selektif untuk tumor spesifik. Berikut ini beberapa contohnya:
- Nitrosoureas digunakan terutama untuk pengobatan tumor otak;
- Melphalan digunakan pada multiple myeloma;
- Alkil sulfonat digunakan untuk pengobatan leukemia myeloid kronis;
- Thiotepa digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan ovarium dan untuk karsinoma papiler kandung kemih.
