General?
Pada tahun 1999 ditemukan bahwa vaksin dapat menyebabkan pengurangan akumulasi β-amiloid pada tikus transgenik yang mengembangkan kelebihan prekursor protein ini, APP, yang telah dibahas pada bab-bab sebelumnya.
Sampai saat ini, mengidentifikasi varian antibodi yang mampu menghilangkan akumulasi amiloid yang menjadi ciri penyakit Alzheimer, tetapi dengan sedikit efek samping, tetap menjadi tujuan yang harus dikejar.
Mengenai aspek terapeutik, perbedaan dibuat antara imunoterapi aktif dan pasif.
- Imunoterapi aktif melibatkan stimulasi sistem kekebalan untuk mendapatkan respons antibodi yang diarahkan terhadap protein Aβ. Dengan kata lain, itu adalah vaksin untuk penyakit Alzheimer.
- Imunoterapi pasif, seperti yang disebutkan di atas, terdiri dari pengenalan antibodi anti-amiloid yang sudah terbentuk, yang bertujuan untuk mencegah pembentukan plak Aβ atau meningkatkan eliminasi mereka.
Imunoterapi aktif pada model hewan
Pengobatan model hewan transgenik yang mengekspresikan bentuk mutasi protein APP manusia dengan menggunakan vaksin Aβ terbukti menyebabkan penyumbatan akumulasi amiloid dalam otak hewan-hewan ini. Mengikuti data ini, komunitas ilmiah mulai memperlakukan tikus yang terlalu banyak mengekspresikan APP pada usia yang lebih besar, ketika deposit amiloid pertama mulai ada.
Kemanjuran vaksin terungkap tidak hanya pada model hewan tikus transgenik, yang digunakan oleh kelompok penelitian yang berbeda, tetapi juga pada spesies hewan lainnya. Faktanya, banyak mamalia mengalami kehilangan ingatan seiring bertambahnya usia. Lebih lanjut, kehilangan ingatan ini telah diamati tidak terkait dengan deposit protein amiloid. Dengan demikian pengembangan strategi untuk vaksin baru pada penyakit Alzheimer mewakili area yang luas dan terus berkembang di bidang penelitian. Namun, pendekatan yang dilakukan dalam kebanyakan kasus terus menargetkan aktivasi sel B (melalui imunisasi aktif) dan kemudian produksi antibodi spesifik (menggunakan imunisasi pasif).
Mengingat respons positif dari percobaan pada hewan, pengujian vaksin pada pasien yang menderita penyakit Alzheimer juga telah dimulai. Vaksin, yang dikenal sebagai AN1792, digunakan dalam sampel 60 pasien, diobati dengan satu atau lebih dosis vaksin. Pengamatan pertama adalah temuan respon antibodi variabel, di mana beberapa pasien ini tidak mengembangkan hasil yang cukup terhadap antigen. Untuk alasan ini, di tengah uji klinis, penambahan adjuvant, QS-21, terjadi untuk meningkatkan respons terhadap vaksin. Penting untuk diingat bahwa dalam fase-I perkembangan klinis, tidak ada efek samping yang ditemukan. Sayangnya, selama uji klinis fase-II, mengikuti perkembangan meningoensefalopati aseptik (reaksi inflamasi sistem saraf pusat terhadap vaksin) pada sekelompok pasien, uji coba dihentikan.
Meskipun ada gangguan uji coba untuk kasus-kasus ensefalitis selama fase II uji klinis, para peneliti terus memantau pasien, mengukur respons antibodi mereka. Mereka kemudian melakukan tes untuk menilai fungsi kognitif dan menunjukkan bahwa pada tahun setelah perkembangan respon antibodi terhadap vaksin, pasien menunjukkan penurunan kognitif yang lebih rendah daripada pasien yang tidak ada jumlah antibodi yang terdeteksi. Selain itu, beberapa pasien ini, mengikuti pengobatan awal yang kemudian ditangguhkan, menunjukkan stabilitas tertentu pada tahun-tahun berikutnya, ini untuk menunjukkan bahwa pendekatan imunoterapi dapat ditemukan bermanfaat namun, meskipun reaksi yang merugikan disorot.
Imunoterapi pasif
Pentingnya imunoterapi pasif diberikan oleh fakta bahwa pemberian pasif antibodi yang terbentuk dapat meniadakan respon limfosit T terhadap vaksinasi aktif (bertanggung jawab atas efek buruk vaksin), sambil mempertahankan aktivitas biologis penting yang terkait dengan kemanjuran pada deposit amiloid.
Karena respon vaksin yang rendah diamati dalam berbagai uji klinis yang dilakukan, dan karena timbulnya beberapa efek samping yang tergantung pada sel-T, banyak ilmuwan telah mulai mengevaluasi perawatan imunoterapi pasif dengan antibodi monoklonal anti-amiloid.
Studi pertama yang dilakukan pada model hewan untuk penyakit Alzheimer, oleh perusahaan farmasi Elan, menunjukkan bahwa setelah pemberian antibodi anti-amiloid intrakranial, perubahan dapat diamati dalam akumulasi amiloid dan dalam aktivasi mikroglia (sel-sel yang, bersama dengan neuron, membentuk sistem saraf), cukup cepat. Telah diamati, misalnya, bahwa dalam seminggu, ketika antibodi diberikan, ada daerah otak yang "dibersihkan" dari akumulasi amiloid dan antibodi gratis.
Selanjutnya, kemanjuran imunoterapi pasif pada hewan dengan deposit amiloid diverifikasi, di mana administrasi sistem antibodi dilakukan. Hewan-hewan ini secara sistemik diberikan pada usia 18-22 bulan, yang sesuai dengan usia 65-75 tahun pada manusia. Pengurangan plak kompak diamati oleh 90% dibandingkan dengan hewan kontrol, yang kontrol antibodi diberikan.
Namun, laporan pertama pada percobaan ini telah mengungkap bahwa imunoterapi pasif dapat menyebabkan memori mikro pada hewan dengan endapan amiloid di kemudian hari. Namun, bahkan hewan yang menunjukkan efek buruk ini, kemudian menunjukkan beberapa manfaat sehubungan dengan pemulihan memori.
Untuk menghindari efek buruk dari memori mikro, antibodi telah dimodifikasi dengan teknik degliosilasi enzimatik yang sesuai. Saat ini versi manusiawi dari antibodi ini berada dalam fase II perkembangan klinis (ponezumab).
Jelas masalah yang terkait dengan imunisasi aktif telah mendorong beberapa perusahaan farmasi untuk mengarahkan studi klinis mereka menggunakan antibodi monoklonal terhadap protein β-amiloid. Di antara antibodi ini, hingga saat ini, yang paling maju adalah bapineuzimab.
