Tujuan terapi obat penyakit Parkinson adalah untuk menggantikan defisiensi dopamin pada tingkat striatum dengan meniru stimulasi fisiologis. Diketahui bahwa pengobatan utama terdiri dari pemberian levodopa, yang memiliki fungsi meningkatkan konsentrasi dopamin di otak .
Efek positif levodopa berorientasi pada gejala motorik penyakit, tetapi seringkali obat ini bertanggung jawab untuk timbulnya diskinesia yang dibahas di atas. Inilah sebabnya mengapa kita cenderung menunda perawatan levodopa sebanyak mungkin.
Sayangnya, bahkan hari ini, pengobatan terapeutik untuk penyakit Parkinson adalah gejala dan tidak dapat menyebabkan remisi penyakit.
obat-obatan
Untuk mempelajari lebih lanjut: Obat untuk pengobatan penyakit Parkinson
Obat yang paling banyak digunakan akan dijelaskan di bawah ini:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine atau L-dopa), adalah prekursor fisiologis dopamin dan untuk alasan ini dapat meningkatkan gejala penyakit Parkinson. Sayangnya, efek samping motor dan non-motor sangat membatasi potensi terapeutiknya. Meskipun semuanya, setelah 40 tahun penggunaan klinis, itu masih pengobatan yang optimal untuk penyakit Parkinson. Biasanya diberikan secara oral dan sebagian dari penyerapannya terjadi pada tingkat proksimal duodenum, yang darinya, berkat sistem transpor aktif, ia mencapai aliran darah. Untuk berdifusi ke dalam sistem saraf pusat, levodopa harus melewati sawar darah-otak. Ini diizinkan oleh sistem transpor jenuh yang bergantung pada natrium yang umum untuk asam amino aromatik lainnya.
Tingkat penyerapan usus tergantung pada jenis formulasi yang digunakan (tablet atau bentuk cair), tetapi juga pada tingkat pengisian dan pengosongan lambung. Ada beberapa faktor pembatas yang dapat secara negatif mempengaruhi jalannya obat dalam sistem saraf pusat, seperti makanan kaya protein (karena persaingan yang dapat terjadi antara asam amino lain yang ada di usus dan levodopa). Faktor pembatas lainnya mungkin, misalnya, aktivitas fisik, karena mengurangi aliran darah mesenterika, usia individu (misalnya pada orang tua, levodopa lebih terserap) dan kecepatan transit tablet pada tingkat usus. Akhirnya, penurunan kecepatan pengosongan lambung dan penggunaan obat antikolinergik menyebabkan keterlambatan dalam mencapai tingkat levodopa dalam plasma.
Setelah penyerapan, levodopa dengan cepat menghilang dari aliran darah dan sebagian besar dimetabolisme pada tingkat perifer oleh dopa-decarboxylases, yang ditemukan di hati, usus dan kapiler. Sekarang diketahui bahwa, tidak seperti L-dopa, dopamin tidak dapat melewati sawar darah-otak karena struktur kimianya. Karena itu tetap pada tingkat perifer, itu menyebabkan efek samping seperti mual, muntah dan hipotensi ortostatik. Ini mengarah pada peningkatan dosis levodopa untuk mendapatkan manfaat terapeutik.
Untuk mengatasi masalah ini, inhibitor dopa-decarboxylase perifer telah diformulasikan, seperti beserazide dan carbidopa, yang harus diberikan dalam kombinasi dengan levodopa untuk meningkatkan penyerapan dan perjalanan ke sistem saraf pusat. Karena itu, inhibitor ini memungkinkan untuk mengurangi dosis harian obat yang digunakan. Karena hanya 1-3% dari levodopa yang diberikan mampu mencapai sistem saraf pusat (di mana ia diubah menjadi dopamin), jumlah yang tersedia untuk melakukan aksinya di tingkat striatum sangat kecil; persiapan pelepasan lambat oleh karena itu telah diformulasikan untuk meningkatkan sifat farmakologis dari produk obat. Formulasi ini memungkinkan untuk mempertahankan tingkat dopamin striatal setestabil mungkin dan mengurangi fluktuasi motorik pada pasien yang menderita penyakit Parkinson. Keuntungan utama dari sediaan lepas lambat ini adalah mereka meningkatkan efek obat dan meningkatkan mobilitas malam dan pagi hari. Dua formulasi slow-release utama adalah Madopar ®, yang terdiri dari levodopa dan beserazide dalam rasio 4: 1, dan Sinemet ®, yang sebaliknya mengandung asosiasi levodopa dan carbidopa bersama dengan 4: 1.
Ada juga persiapan yang memiliki penyerapan cepat seperti Madopar yang dapat larut, larut dalam air. Dengan cepat mencapai situs penyerapan dan memungkinkan untuk menyelesaikan apa yang disebut periode "prandial off". Salah satu keuntungan yang ditawarkan oleh jenis persiapan ini adalah kenyataan bahwa itu dapat digunakan pada pasien dengan masalah menelan, dan menawarkan respon efek cepat.
Jenis formulasi lain melalui levodopa yang dapat diberikan dapat bervariasi dari pasien ke pasien tergantung pada efek samping yang ditimbulkan individu. Perlu diingat bahwa sediaan farmasi baru-baru ini telah dipatenkan yang memungkinkan pemberian levodopa transdermal . Sediaan ini akan mampu memberikan penetrasi obat yang terus menerus melalui kulit, membuat konsentrasinya stabil pada tingkat sirkulasi darah dan dengan demikian mengatasi batas karena pemberian levodopa yang tidak terus menerus.
Individu yang menderita penyakit Parkinson, mengikuti terapi dengan levodopa, menghabiskan periode awal yang disebut " bulan madu terapi ", yang berlangsung 2 hingga 5 tahun, di mana terapi hampir sepenuhnya mengendalikan gejala dan individu memainkan kehidupan yang hampir normal. Faktanya, obat ini efektif pada setiap pasien penyakit Parkinson, terlepas dari durasi, keparahan dan usia timbulnya penyakit. Namun, selanjutnya, fase terjadi di mana ada penurunan kemanjuran levodopa, akibatnya ada perburukan gejala penyakit. Namun, bahkan hari ini, dibandingkan dengan terapi dopaminergik lain yang tersedia, terapi penggantian dopamin dengan levodopa dikaitkan dengan peningkatan yang lebih besar dalam fungsi motorik dan perlambatan yang lebih besar dalam perkembangan kecacatan. Selanjutnya, levodopa, adalah salah satu obat yang paling ditoleransi, terutama pada orang tua.
Kelas lain dari obat yang digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson adalah agonis dopamin, yang secara langsung merangsang reseptor dopamin yang terletak di tingkat pasca-sinaps, tanpa harus dikonversi ke dopamin sebelumnya. Obat-obatan ini diwakili oleh sekelompok molekul heterogen, dibagi menurut struktur kimianya menjadi dua subkelompok, ergolinik dan non-ergolinik . Mari kita lihat secara detail.
- Bromocriptine, dikenal dengan nama komersial PARLODEL ®: itu adalah alkaloid dari ergotamine yang terutama merangsang reseptor D2, serotonergik dan noradrenergik dari batang otak. Penggunaan obat ini terjadi secara oral, ditandai dengan penyerapan yang cepat; ekskresi terjadi dalam empedu. Dosis bromokriptin tunggal cukup untuk mencapai perbaikan klinis pada pasien 30-60 menit setelah pemberian. Oleh karena itu obat ini efektif pada dosis rendah dan tinggi, di mana manifestasi efek sampingnya tergantung pada dosis. Di antara efek samping yang paling sering dari bromocriptine ada mual, muntah, hipotensi ortostatik, halusinasi, kebingungan mental, vasospasme pada ekstremitas. Dibandingkan dengan monoterapi, penggunaannya dalam kombinasi dengan levodopa lebih disukai.
- Lisuride (DOPERGIN®, CUVALIT ®): adalah alkaloid alkaloid ergolinic yang larut dalam air yang merangsang reseptor pasca-sinaptik D2 di striatum. Ini juga bertindak sebagai antagonis parsial D1 dan dari agonis lemah ke 5HT pasca-sinaptik. Juga dalam hal ini pemberian oral diberikan dan obat ditandai dengan penyerapan yang baik. Efeknya berlangsung selama 2-4 jam. Lisuride digunakan secara oral baik sebagai monoterapi maupun dalam kombinasi dengan obat lain dan sangat efektif dalam mengurangi gejala penyakit Parkinson, termasuk tremor. Lisurid juga dapat digunakan secara subkutan atau intravena, sehingga mengurangi fluktuasi motorik dan efek samping.
Sementara kehadiran dopamin presinaptik diperlukan untuk aksi bromokriptin, aksi lisurid bersifat independen.
- Pergolide (NOPAR®): turunan ergoline semi-sintetik, secara struktural mirip dengan bromokriptin, tetapi dengan durasi kerja yang panjang (lebih dari 16 jam). Pergolide merangsang D2 dan lemah juga D1, dan ini meningkatkan efektivitasnya, karena memiliki efek positif pada fluktuasi motor. Namun, seiring berjalannya waktu, pergolide tampaknya kehilangan kemanjuran, mungkin karena mekanisme down-regulasi reseptor dopaminergik.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): agonis ergolitik dari reseptor D2 dan D1, dan agonis reseptor 5HT yang lemah. Ini memiliki paruh mulai dari 24 hingga 65 jam, jadi keuntungannya adalah mempertahankan tingkat obat yang konstan dan berkepanjangan. Penggunaannya adalah untuk pemberian oral, di mana ada penyerapan yang baik di tingkat pencernaan. Itu ditemukan sangat berguna ketika diberikan dalam kombinasi dengan levodopa, karena bersama-sama kedua obat menyebabkan pengurangan periode "off" dan sangat berguna dalam stadium lanjut penyakit Parkinson. Juga telah diamati bahwa dalam monoterapi efektif pada tahap awal penyakit, meskipun setelah lima tahun, sekitar 64% pasien memerlukan penggunaan cabergoline dalam kombinasi dengan levodopa.
- Apomorphine : agonis selektif dari reseptor D1 dan D2. Pemberiannya subkutan atau intravena dan dosis kecil levodopa dikaitkan dengan itu. Ini memiliki paruh 40-50 menit, efeknya terjadi dengan cepat dan berlangsung 45-90 menit. Apomorphine juga digunakan untuk tes klinis untuk mendiagnosis sindrom parkinson. Pada awal terapi, efek samping dapat timbul seperti mual, muntah, kantuk, dan hipotensi, yang karenanya umumnya digunakan dalam kombinasi dengan domperidone, antagonis selektif dari reseptor D2 perifer.
- Ropinirole (REQUIP ®): agonis selektif ampuh dari reseptor D2 dan D3, dengan waktu paruh sekitar enam jam. Mencapai konsentrasi plasma dalam 90 menit. Penyerapan oral berlangsung cepat dan obat memiliki bioavailabilitas 55%, karena ia mengalami metabolisme hepatic first pass. Ini sangat dapat ditoleransi dan efektif baik pada tahap awal, di mana ia digunakan sendiri atau dalam stadium lanjut penyakit Parkinson, di mana ia digunakan dalam kombinasi dengan levodopa.
- Pramipexole (MIRAPEX ®): agonis selektif untuk reseptor D3. Ini digunakan secara oral dan memiliki penyerapan pencernaan yang baik. Obat ini memiliki paruh 8-12 jam dan ketersediaan hayati lebih dari 90%. Terapi berbasis Levodopa dan pramipexole pada stadium lanjut penyakit menginduksi penurunan 27-30% pada penyakit Parkinson. Walaupun obat ini memiliki tolerabilitas yang baik, berbagai efek samping dapat terjadi seperti kantuk, mual, hipotensi dan halusinasi.
Juga telah ditunjukkan bahwa beberapa agonis dopamin tampaknya memiliki sifat neuroprotektif, dalam praktiknya tampaknya memperlambat perkembangan neurodegenerasi, tanpa, bagaimanapun, menghilangkan penyebab penyakit.
Kesimpulannya, obat dopamin-agonis menyajikan kemanjuran sedang dan memperlambat gejala motorik. Masalahnya ditentukan oleh fakta bahwa mereka menyebabkan efek samping seperti gastrointestinal, kardiovaskular, fibrosis, kantuk dan, dibandingkan dengan levodopa, frekuensi yang lebih besar dari masalah kejiwaan. Telah diamati bahwa penggunaan obat-obatan tersebut tampaknya terkait dengan gangguan kontrol impuls, seperti perjudian patologis, hiperseksualitas dan gangguan pesta makan, yang terjadi kira-kira pada 13-17% dari pasien yang menggunakan terapi ini. Untuk alasan ini, perawatan dimulai dengan dosis rendah dan kemudian secara bertahap beralih ke dosis yang lebih tinggi.
Di antara obat-obatan untuk pengobatan penyakit Parkinson, inhibitor monoamine oksidase juga ditemukan. MAO (monoamino-oksidase) adalah enzim yang terletak di membran luar mitokondria yang memiliki fungsi mengkatalisasi deaminasi oksidatif dari amina eksogen dan endogen, termasuk dopamin, serotonin, dan noradrenalin. MAO dapat ada dalam 2 isoform: MAO-A, yang terletak di ujung saraf adrenergik dan serotoninergik baik di tingkat pusat dan perifer, dan MAO-B, terdiri dari isoenzim yang lebih diekspresikan di otak dan di ganglia basal. Mereka memiliki fungsi mengubah dopamin menjadi asam 3, 4-dihydroxyphenylacetic yang tidak aktif. Oleh karena itu pengurangan katabolisme dopamin oleh MAO dapat menginduksi peningkatan tonus dopaminergik. Secara khusus, inhibitor isoform MAO-B selektif tampaknya lebih baik untuk pengobatan penyakit Parkinson. Lebih jauh, juga telah ditunjukkan bahwa penghambatan isoenzim ini mengurangi pembentukan peroksida yang berasal dari metabolisme dopamin dan bersamanya produksi radikal bebas dan tekanan oksidatif pada tingkat zat hitam.
Tanpa merinci, obat yang paling sering digunakan sebagai inhibitor MAO-B adalah:
- selegiline, DEPRENYL®, JUMEX®. Selegilin telah terbukti menunda perkembangan penyakit Parkinson, sehingga dosis levodopa yang diperlukan dapat dikurangi. Ini juga efektif melawan gejala motorik pada tahap awal penyakit. Namun, peningkatannya tidak berlangsung lama.
- Rasagiline, obat yang juga telah terbukti memiliki aksi neuroprotektif, bukan karena penghambatan MAO-B.
Kategori lain dari obat yang digunakan untuk penyakit Parkinson diberikan oleh inhibitor catechol-O-methyltransferases (COMT), enzim di mana-mana dalam tubuh yang terutama terletak di sitoplasma dan di membran plasma sel-sel pasca-sinaptik. COMT terlibat dalam metabolisme sentral dopamin dan dalam levodopa perifer, akibatnya penghambatan mereka menentukan peningkatan yang luar biasa dari tingkat perifer dan pusat L-DOPA dan blok katabolisme sentral dopamin.
Inhibitor COMT digunakan dalam pengobatan pasien dengan penyakit Parkinson yang menunjukkan respons mengambang terhadap levodopa, karena kemampuan mereka untuk mempertahankan kadar dopamin plasma yang lebih stabil. Diantaranya adalah Entacapone atau COMTAN® dan Tolcapone atau TASMAR®.
Kekurangan dopamin, khas penyakit Parkinson, menginduksi hiperaktif kolinergik. Untuk alasan ini obat antikolinergik adalah obat pertama yang digunakan dalam pengobatan defisit motorik yang berhubungan dengan penyakit. Tindakan obat-obatan ini tampaknya berkorelasi dengan ketidakseimbangan yang diciptakan antara asetilkolin dan dopamin di striatum. Namun, obat-obatan ini memiliki efikasi klinis sederhana, sebagian besar mengarah pada kekakuan otot dan tremor, sementara mereka menunjukkan efek yang agak buruk terhadap akinesia dan pada tingkat gangguan struktural. Di antara antikolinergik yang paling banyak digunakan, kami menyebutkan ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® dan KEMADRIN®.
Antagonis glutamat juga telah dipelajari sebagai obat potensial untuk pengobatan penyakit Parkinson. Bahkan, hilangnya dopamin yang terjadi pada penyakit ini juga dapat menyebabkan hiperaktif glutamatergik pada reseptor NMDA dan non-NMDA yang terletak di ganglia basal. Hiperaktif ini mempengaruhi defisit motorik penyakit Parkinson. Di antara obat-obat ini kami menemukan amantadine atau MANTADAN ® yang bekerja dengan memblokir reseptor glutamat NMDA dan merangsang pelepasan dopamin.
Akhirnya, telah ditunjukkan bahwa dalam ganglia basal reseptor adenosin dan reseptor dopamin berinteraksi secara berlawanan, sehingga dengan memblokir reseptor adenosin, tipe A2A, respons yang dimediasi dopamin diperkuat. Juga telah diamati bahwa reseptor A2A diko-lokalisasikan dengan reseptor dopaminergik tipe D2 pada neuron pucat. Oleh karena itu, antagonis reseptor A2A (histradefillin) telah diusulkan untuk pengobatan penyakit Parkinson.
