Penyakit Pompe (penyakit penyimpanan glikogen tipe II): Apa itu? Penyebab dan Terapi G.Bertelli

keumuman

Penyakit Pompe (atau penyakit penyimpanan glikogen tipe II ) adalah kelainan bawaan langka yang ditandai dengan akumulasi glikogen yang berlebihan .

Kerusakan yang dihasilkan dari kegagalan membuang polimer glukosa ini diekspresikan terutama di hati, miokardium dan otot rangka, yang mengalami pelemahan progresif .

Penyakit Pompe disebabkan oleh penyimpangan genetik yang menghasilkan cacat dalam aktivitas enzim alpha-1, 4-glukosidase asam ( GAA atau asam maltase ) dalam lisosom (organel intraseluler, di mana degradasi berbagai jenis molekul).

Glikogenosis tipe II yang kekanak - kanakan menyebabkan bentuk serius kardiomegali yang dapat menyebabkan kematian oleh dekompensasi kardiorespirasi pada tahun kedua kehidupan. Namun, pada penyakit Pompe dengan onset lambat, gejalanya terbatas pada otot dan, dibandingkan dengan varian infantil, perkembangan miopati progresif ini relatif jinak.

apa

Glikogen: poin kunci

Glikogen adalah polisakarida cadangan utama dalam sel hewan.
Glikogen terdiri dari subunit glukosa dan terakumulasi, sebagai sumber endapan, dalam sitosol hati (di mana sangat melimpah), dari otot rangka dan, dalam jumlah yang lebih kecil, dari ginjal.
Glikogen digunakan oleh tubuh untuk mendukung gula darah selama periode puasa, biasanya di antara waktu makan, dan pada malam hari.

Apa itu Glikogenosis?

Glikogenosis adalah sekelompok penyakit langka yang disebabkan oleh defisiensi herediter satu atau lebih enzim yang terlibat dalam metabolisme glikogen . Kondisi ini diperparah oleh deposit glikogen berlebih di berbagai organ.

Penyakit Pompe - Glikogenosis tipe II: apa itu?

Penyakit Pompe adalah suatu kondisi patologis herediter, kronis dan progresif, ditandai dengan akumulasi glikogen di dalam sel atau organel intraseluler, seperti lisosom.

Karena cacat enzim yang bertanggung jawab untuk degradasi glikogen, yang terakhir menumpuk dan merusak jantung, otot-otot kaki dan lengan dan otot-otot pernapasan.

Penyakit Pompe: sinonim dan terminologi

Juga disebut penyakit penyimpanan glikogen tipe 2, penyakit Pompe termasuk dalam kelompok gangguan penyimpanan lisosom .

Sinonim dari patologi ini banyak dan termasuk:

Kekurangan asam alpha-1, 4-glukosidase ;
Glikogenosis karena defisiensi asam maltase ;
Penyakit penyimpanan glikogen tipe 2 (juga disebut sebagai: penyakit penyimpanan glikogen tipe II ; penyakit penyimpanan glikogen, tipe 2 atau GSD, tipe 2 );
Penyakit penyimpanan glikogen tipe 2 .

penyebab

Penyakit Pompe - Glikogenosis tipe II: apa penyebabnya?

Penyakit Pompe adalah kelainan penyimpanan lisosom yang disebabkan oleh defisiensi bawaan dari enzim lisosomal - disebut alpha-1, 4-acid glucosidase (atau acid maltase ) - biasanya bertanggung jawab untuk pembuangan glikogen .

Pada penyakit penyimpanan glikogen tipe II, cacat enzim ini menghasilkan:

Gangguan karena ketidakmampuan tubuh untuk menggunakan glukosa yang disimpan sebagai glikogen dengan benar;
Perubahan yang disebabkan oleh akumulasi glikogen itu sendiri di lisosom (intra-lisosom) atau di luar ini (ekstra-lisosom).

Kekurangan enzim pada pangkal penyakit Pompe, pada kenyataannya, ada di mana-mana, tetapi kerusakan yang dihasilkan diekspresikan terutama pada organ-organ tertentu (termasuk jantung dan / atau otot rangka).

Bagaimana penyakit Pompe ditularkan?

Pada dasar penyakit Pompe ada beberapa mutasi gen GAA, yang terletak pada kromosom 17q23 .
Cacat gen ditularkan dengan cara resesif autosom : ini berarti bahwa orang tua harus menjadi "pembawa sehat" dari mutasi dan, pada setiap kehamilan, mereka akan memiliki risiko 25% menghasilkan anak-anak yang menderita penyakit Pompe, kemungkinan 50% untuk memiliki anak yang sehat dan 25% untuk memiliki anak yang sehat yang bukan karier.
Mutasi patogenetik glikogenosis tipe II heterogen, itulah sebabnya presentasi klinis penyakit ini bervariasi. Beberapa penyimpangan lebih umum daripada yang lain. Bagaimanapun, hasilnya adalah gangguan aktivitas normal enzim lisosom, dari mana ia mengikuti akumulasi glikogen.

Gejala dan Komplikasi

Penyakit Pompe - Glikogenosis tipe II: bagaimana manifestasinya?

Penyakit Pompe memiliki presentasi klinis yang kompleks dan heterogen, yang tergantung pada tingkat defisiensi asam alpha-1, 4-glukosidase yang berbeda, mungkin terkait dengan mutasi berbeda dari gen GAA yang mengkode enzim yang sama.

Biasanya, penyakit penyimpanan glikogen tipe II ditandai oleh kerusakan variabel pada jaringan otot (miokardium, otot rangka, dan pernapasan) dan hati.

Secara umum, penurunan aktivitas lisosom secara progresif menyebabkan defisit kekuatan otot.

Bentuk kekanak-kanakan

Bentuk penyakit Pompe yang kekanak-kanakan terjadi sebelum 3 bulan kehidupan dengan:

Hipotonia otot rangka;
Pembesaran lidah;
Kesulitan menghisap dan menelan;
Kardiomiopati hipertrofik;
Hepatomegali progresif;
Keterbelakangan mental.

Bentuk kekanak-kanakan dari penyakit Pompe adalah yang paling serius, karena mengarah pada:

Kardiomegali (pelebaran jantung yang dapat menyebabkan kematian karena gagal jantung);
Kelemahan otot yang parah, dengan akuisisi tertunda atau regresi keterampilan motorik.

Dengan tidak adanya pengobatan, dalam bentuk penyakit Pompe yang kekanak-kanakan, kematian terjadi sebelum dua tahun kehidupan, karena dekompensasi kardiorespirasi .

Bentuk terlambat atau dewasa

Dalam bentuk lanjut - yaitu, pada usia berapa pun setelah tahun pertama kehidupan - pada onset remaja atau "dewasa" glikogenosis tipe II, perkembangannya lambat dan konsekuensinya kurang menguntungkan daripada yang kekanak-kanakan, karena jantung umumnya selamat.

Penyakit Pompe terutama mempengaruhi otot - otot, dipengaruhi oleh melemahnya yang dimulai dari tungkai bawah dan akhirnya menyebabkan masalah pernapasan .

Seiring waktu, pada kenyataannya, miopati ini dapat menyebabkan ketidakmampuan untuk ambulasi secara independen, sementara kapasitas ventilasi secara bertahap terganggu, yang menyebabkan kegagalan pernapasan. Tanpa pengobatan, pasien dengan penyakit penyimpanan glikogen tipe II harus memiliki ventilasi bantuan atau trakeostomi.

catatan

Mengenai gambaran klinis, bentuk kekanak-kanakan dan terlambat mewakili dua ekstrem penyakit Pompe. Di antara kedua varian ini, ada spektrum luas bentuk-bentuk peralihan .

diagnosa

Bagaimana diagnosis glikogenosis tipe 2 dibuat?

Diagnosis penyakit Pompe didasarkan pada pengamatan klinis dan bukti defisiensi enzim. Secara khusus, untuk mengkonfirmasi kecurigaan, aktivitas enzimatik GAA diukur dalam fibroblast kulit yang dikultur, dalam limfosit atau dalam sampel biopsi otot:

Pada anak-anak dengan bentuk penyakit Pompe yang kekanak-kanakan, aktivitas asam alfa-1, 4-glukosidase praktis tidak ada;
Dalam bentuk akhir, tingkat aktivitas enzim residual yang berbeda ditemukan.

Selain itu, analisis genetik (termasuk prenatal) dapat dilakukan dengan mencari mutasi pada gen GAA . Diagnosis dini dapat membantu meningkatkan kualitas hidup pasien.

Penyakit Pompe: diagnosis banding

Diagnosis banding bentuk terlambat muncul dengan penyebab lain miopati.

Bentuk kekanak-kanakan penyakit Pompe harus dibedakan terutama dengan:

Penyakit Werdnig-Hoffman (SMA tipe 1);
Kardiomiopati hipertrofik (idiopatik atau metabolik).

Penyakit Pompe: mungkinkah diagnosis prenatal?

Diagnosis prenatal penyakit Pompe dapat dilakukan melalui:

Pengukuran aktivitas enzimatik pada vili korionik segar pada minggu ke 12 kehamilan;
Cari mutasi gen GAA pada sel janin, yang diambil dari cairan ketuban, pada minggu ke 15 kehamilan.

Saat ini, penyakit ini tidak termasuk di antara yang dicakup oleh skrining neonatal (catatan: sampai saat ini, percobaan percobaan sedang berlangsung di beberapa daerah, termasuk Tuscany dan Veneto).

pengobatan

Penyakit Pompe: perawatan apa yang tersedia?

Opsi pengobatan yang saat ini tersedia untuk penyakit penyimpanan glikogen tipe 2 diwakili oleh terapi penggantian enzim : sejak 2006, Uni Eropa telah mengesahkan pemasaran obat yatim untuk perawatan pasien yang menderita penyakit Pompe, disebut alglucosidase alfa . Secara praktis, terapi ini melibatkan pemberian intravena berkala (sekali setiap dua minggu) dari enzim yang diproduksi secara bioteknologi, melalui rute rekombinan.

Untuk mempelajari lebih lanjut: Alglucosidase alfa - Apa itu, Arah dan Ketentuan Penggunaan »

Terapi penggantian enzim lebih efektif jika diberikan pada tahap awal penyakit. Mengenai hasil yang diperoleh dengan pendekatan ini, terapi penggantian enzim dengan GAA manusia rekombinan sangat efektif pada penyakit Pompe infantil, karena terapi ini secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup dan mengurangi kardiomiopati. Dalam beberapa bentuk terakhir, pendekatan terapeutik ini dapat mengarah pada stabilisasi penyakit.