keumuman
alasan
Sel-sel darah berasal dari sumsum tulang, jaringan cair yang ada di seluruh kerangka saat lahir, sementara pada orang dewasa itu terutama terletak di dalam tulang pipih, seperti tulang dada, panggul, tengkorak, dan tulang rusuk.
Proses pembentukan dan pematangan sel darah disebut hematopoiesis .
Hematopoiesis terjadi berkat kemampuan sumsum tulang untuk menghasilkan sel hematopoietik imatur, yang disebut sel punca darah multipoten atau totipoten. Sel-sel ini memiliki potensi untuk berdiferensiasi menjadi semua garis sel yang membentuk darah (sel darah merah atau kubus merah, sel darah putih dan trombosit).
Semua jenis sel darah karena itu berasal dari sel induk hematopoietik tunggal, yang - tergantung pada stimulus atau mediator yang mengkondisikan diferensiasi sel - dapat mengikuti garis "diferensiasi" yang berbeda, hingga karakterisasi morfologis dan fungsional. berbagai prekursor (sel darah putih, gumpalan merah dan trombosit). Selanjutnya sel-sel darah yang berfungsi penuh ini dikembangkan dari prekursor-prekursor ini melalui proses "pematangan".
Garis "diferensiasi" dan "maturasi" dapat berlanjut dalam dua arah utama (gambar):
- garis limfoid dari mana limfopoiesis yang memunculkan limfosit (sejenis sel darah putih, khususnya (limfosit B, T dan NK atau "NATURAL KILLER") mulai
- garis myeloid dari mana myelopoiesis berkembang, suatu proses yang mengarah pada produksi sel darah putih lainnya - yang merupakan monosit dan granulosit (neutrofil, basofil, eosinofil) - tetapi juga megakaryosit (trombosit) dan sel darah merah yang matang.
Di hadapan leukemia proses yang dijelaskan di atas tidak bekerja dengan baik: sumsum tulang "gila" berkembang biak dalam cara yang tidak terbatas dan otonom dalam satu arah, berdasarkan mana kita akan berbicara tentang leukemia limfoid atau myeloid. Dalam kedua kasus, proliferasi neoplastik ini (leukemia adalah tumor "darah") merongrong - secara akut dan tiba-tiba (leukemia akut) atau lambat dan bertahap (leukemia kronis) - keseimbangan normal dan fungsi sel darah, dengan konsekuensi sering dramatis untuk kesehatan pasien.
Leukemia mieloid kronis (CML) adalah sindrom mieloproliferatif yang ditandai dengan proliferasi dan akumulasi sel granulosit progresif pada tingkat meduler.
Penyakit ini berasal dari transformasi abnormal sel-sel induk hematopoietik multipoten, yang mempertahankan kapasitas awal untuk berkembang biak dan berdiferensiasi tetapi hanya menuju garis leukosit. Populasi klonal dari granulosit yang belum matang terakumulasi dalam sumsum tulang dan darah sebagai konsekuensi dari ekspansi klon yang berlebihan, yang juga dapat mempengaruhi seri seluler lainnya, seperti yang dimaksudkan untuk produksi megakaryocytes (platelet), monocytes dan kadang-kadang bahkan limfosit. Awalnya, sel-sel leukemia mempertahankan sebagian dari kemampuan untuk matang dan menghasilkan sel-sel darah "normal", yang sebagian menjelaskan perjalanan CML yang kurang agresif dibandingkan dengan leukemia akut. Lebih lanjut, pada leukemia myeloid kronis, sel-sel induk normal tidak hilang sepenuhnya dan dapat muncul kembali setelah penekanan, dengan terapi farmakologis, dari klon leukemia.
Singkatnya. Sindrom mieloproliferatif.
Sindrom mieloproliferatif adalah penyakit neoplastik dari sistem hematopoietik yang ditandai oleh perubahan produksi sel dewasa atau imatur dari garis mieloid (granulo-monositik, trombosit, eritrositik). Neoplasma ini dapat dibagi menjadi akut, subakut, dan kronis : perbedaan ini mengacu pada perjalanan dan durasi penyakit.
Secara khusus, semua sindrom myeloproliferative kronis dikaitkan dengan perubahan sumsum tulang dan cenderung berkembang, pada stadium lanjut, menjadi yang akut (misalnya, leukemia myeloid kronis, jika tidak diobati, ditakdirkan untuk berkembang rata-rata dalam 5 tahun pada leukemia akut ).
penyebab
Penyebab patologi terletak pada anomali klonal sel punca myeloid. Leukemia myeloid kronis adalah salah satu penyakit pertama di mana dimungkinkan untuk mengidentifikasi perubahan kromosom tertentu sebagai faktor pemicu: kromosom Philadelphia, dari nama kota tempat ia ditemukan dan dijelaskan pada 1960. Perubahan ini bukan karena turun temurun, jadi perubahan ini bukan karena turun temurun. hadir sejak lahir dan diperoleh sepanjang hidup.
Episode pertama yang membantu menentukan awal evolusi neoplastik tidak jelas, tetapi peristiwa yang mendorong perkembangan penyakit telah ditemukan dan didefinisikan:
- Kromosom abnormal berkembang: kromosom Philadelphia.
Sel-sel manusia biasanya mengandung 23 pasang kromosom, unit struktural di mana DNA diatur, yang berisi instruksi (gen) yang mengendalikan sel-sel dalam tubuh kita.
Pada pasien dengan leukemia myeloid kronis, kromosom sel darah bertukar segmen genom secara timbal balik melalui proses yang disebut translokasi; khususnya, suatu fragmen yang terlepas dari kromosom 9 menempel pada bagian kromosom 22 yang rusak, sedangkan fragmen yang terlepas dari kromosom 22 diposisikan pada bagian kromosom yang rusak 9. Dengan demikian terjadi translokasi seimbang yang melibatkan ujung-ujung lengan panjang. kromosom 9 dan 22, dengan pembentukan:
- kromosom 22 yang lebih kecil daripada yang ada pada subjek sehat (disebut kromosom Philadelphia )
- sebuah kromosom 9 yang memanjang.
- Kromosom abnormal menciptakan gen baru.
Konsep kunci: pecahnya kromosom 9 terjadi pada tingkat gen yang disebut "ABL" (Abelson). Ruptur pada kromosom 22 sebaliknya melibatkan gen "BCR" ("breakpoint cluster region").
ABL, yang mengalami mutasi akibat pecah, mengikat bagian BCR yang tersisa pada kromosom 22; dari perpaduan ini berasal gen anomali yang disebut "BCR / ABL".
Pendalaman: translokasi resiprokal yang menciptakan kromosom Philadelphia melibatkan proto-onkogen c-ABL (Abelson, sebuah gen yang dapat menjadi onkogen setelah mengalami perubahan), yang dihapus dari kromosom 9 dan disisipkan pada kromosom 22, di korespondensi gen BCR (Breakpoint Cluster Region): peristiwa ini sesuai dengan penciptaan gen fusi anomali BCR / ABL (di situs ABL barunya menyatu dengan gen BCR), yang ditranskripsi menghasilkan protein tirosin kinase, yang mampu merangsang proliferasi sel secara kuat dan mengurangi apoptosis.
- Gen baru mempromosikan proliferasi klon sel neoplastik.
Konsep kunci: Gen fusi BCR-ABL menginduksi produksi protein abnormal, yang mengintervensi dalam transformasi sel induk dari normal menjadi leukemia.
Pendalaman: masalahnya adalah bahwa produk translokasi membentuk gen BCR-ABL, yang bertindak sebagai onkogen, oleh karena itu ia dapat menentukan modalitas dominan dari transformasi tumor, pengkodean untuk protein (p210) dengan aktivitas tyrosine-kinase yang kuat, yang membuat ledakan (sel-sel tidak berdiferensiasi, yang sebagian besar mengandung kromosom Philadelphia anomali) "abadi".
Aktivitas kinase memprovokasi keuntungan proliferatif, yang berhubungan dengan gangguan klon: hasil utamanya adalah hiperplasia prekursor myeloid di sumsum tulang, sementara kami menyaksikan peninggian dalam darah tepi elemen dewasa dari seri granulosit neutrofil dan mereka prekursor, peningkatan jumlah eosinofil, monosit dan basofil.
epidemiologi
Leukemia mieloid kronis adalah yang paling sering terjadi pada sindrom mieloproliferatif: merupakan sekitar 15-20% dari semua leukemia dewasa, dengan kejadian 1-2 kasus per 100.000 orang setiap tahun.
Penyakit ini dapat terjadi pada usia berapa pun, tetapi jarang terjadi pada orang di bawah usia 10 dan hanya 10% dari kasus yang melibatkan subyek antara usia 5 dan 20 tahun. Usia rata-rata saat diagnosis adalah 45-55 tahun. Leukemia mieloid kronis dapat terjadi pada kedua jenis kelamin, meskipun sedikit lebih sering pada pria daripada pada wanita.
gejala
Pada awalnya, leukemia myeloid kronis dapat benar-benar tanpa gejala. Sebagian besar pasien mengalami penurunan bertahap dalam kondisi umum.
Gejala-gejala, ketika ada, adalah generik dan entitas yang sederhana dan mungkin tergantung pada perluasan granulosit dan trombosit - hampir secara eksklusif terkait dengan peningkatan volume dalam limpa (perhatikan bahwa semua penyakit mieloproliferatif kronis ditandai dengan splenomegali) - atau menjadi disebabkan oleh anemisasi. Dalam kebanyakan kasus diagnosisnya acak: di depan hitung darah rutin sederhana yang menunjukkan leukositosis atau nilai abnormal hemoglobin atau trombosit, dapat diduga adanya leukemia mieloid kronis. Pada 85% kasus penyakit ini didiagnosis pada fase kronis.
Tanda-tanda klinis yang dapat ditemukan adalah:
- Kehadiran kromosom Philadelphia;
- Mengurangi alkali fosfatase leukosit;
- Penurunan berat badan;
- demam;
- Peningkatan kerentanan terhadap infeksi karena penurunan aktivitas leukosit;
- Berkeringat di malam hari;
- Arthralgia (rasa sakit yang mempengaruhi sendi dan jaringan di sekitarnya);
- Hiperurisemia (akumulasi patologis asam urat dalam darah);
- Nyeri perut pada hipokondrium kanan untuk infark limpa;
- Nyeri tulang, jika ada proliferasi meduler yang intens (terutama pada fase akhir patologi).
Kriteria prognostik negatif
- Usia lanjut;
- Leukositosis tinggi, karena menunjukkan massa tumor yang besar;
- splenomegali;
- Memblokir gejala pematangan sel sumsum tulang dan peningkatan proliferasi (fase dipercepat);
- Peningkatan ledakan perifer, peningkatan anemisasi, trombositopenia, demam, nyeri tulang, peningkatan basofil dan eosinofil.
Gambaran klinis utama LEUKEMIA MYELOID CHRONIC | ||
pendarahan | + + | FAKTOR PROGNOSTIK |
pembekuan darah | - |
|
demam | + | |
Nyeri tulang | + | |
hipertensi | - | |
splenomegali | 95% | |
Tahapan penyakitnya
Waktu antara onset biologis penyakit dan manifestasi klinisnya dapat bervariasi dari bulan hingga beberapa tahun. Faktanya, adalah mungkin untuk membedakan dalam empat fase fase klinis alami leukemia myeloid kronis, yang mengacu pada agresivitas penyakit: fase awal, fase kronis, fase akselerasi dan krisis ledakan. Dokter menentukan stadium dengan mengukur persentase sel yang sakit pada sel yang sehat, dalam darah atau sumsum tulang. Persentase yang lebih tinggi dari sel-sel patologis mencirikan tahapan paling maju dari neoplasma.
Tahapan leukemia myeloid kronis adalah:
- Fase awal: tanpa gejala. Leukositosis sederhana dan keberadaan kromosom Philadelphia tidak melebihi 20%.
- Fase kronis (membutuhkan sekitar 3-5 tahun): umumnya, fase inilah yang memberikan respons terbaik terhadap pengobatan. Kualitas hidup secara umum baik dan kita menyaksikan ekspansi klonal populasi leukemia, masih dapat berdiferensiasi secara normal.
- Fase dipercepat : itu merupakan tahap menengah, di mana kita melihat perkembangan penyakit: sel leukemia kehilangan kemampuan untuk matang dan ada pengurangan, sampai menghilangnya, sel-sel induk normal, serta membantu difusi anomali kromosom dan molekuler spesifik tambahan.
- Ledakan krisis . Penyakit ini berkembang dengan jelas pada sindrom mieloproliferatif akut, dengan akumulasi ledakan yang berubah, diblokir pada tahap awal diferensiasi dan oleh perubahan kromosom lebih lanjut seperti kromosom Philadelphia kedua, trisomi kromosom 8, isokromosom 17 dan perubahan lainnya untuk dimuat dari kromosom 1, 3, 19, 20 dan 21.
