Ketika lalat tsetse yang terinfeksi menggigit manusia, ia secara transkutan menyuntikkan tripomastigotes metasiklik yang ada di kelenjar ludahnya . Setelah di inang, parasit memasuki sistem limfatik dan darah di mana mereka berubah menjadi tripomastigotes yang bersirkulasi dan memulai aktivitas reproduksi tanpa henti dengan pemotongan biner (tahap hemolymphatic).
Parasitemia bersifat periodik: saat-saat di mana ia meningkat secara bergantian dengan yang lain di mana ia berkurang secara tiba-tiba karena produksi antibodi spesifik oleh organisme yang terinfeksi. Sekelompok parasit, dengan memodifikasi glikoprotein permukaan, mampu menghindari respon antibodi. Oleh karena itu, siklus multiplikasi dan lisis diulang.
Kemudian dalam perjalanan infeksi, trypanosomes menyerang kelenjar getah bening, limpa, hati dan banyak organ lainnya. Kematian dapat terjadi beberapa hari setelah keterlibatan sistem saraf pusat ( tahap meningo-ensefalitis ).
Siklus dipertahankan ketika lalat tsetse mencerna darah orang atau binatang yang terinfeksi. Dalam vektor, protozoa berkembang biak di usus, sebelum bermigrasi ke kelenjar ludah serangga. Lalat tse-tse dapat menularkan infeksi ke mamalia lain atau ke manusia dengan sengatan baru, jika setidaknya 20-30 hari telah berlalu sejak terinfeksi.
