Skizofrenia: Gen yang terlibat dan perubahan dalam sistem saraf pusat

Gen yang terlibat dalam skizofrenia

Saat ini gen yang terlibat dalam skizofrenia adalah COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) dan DISC 1 (terganggu dalam skizofrenia 1). Beberapa fitur utama terkait dengan gen yang terlibat akan dijelaskan secara singkat.

• COMT adalah gen yang mengkode enzim yang menurunkan katekolamin. Hal ini diekspresikan dalam konsentrasi tinggi di korteks prefrontal dan di hippocampus, lebih khusus di ruang ekstra-sinaptik. Karena pada tingkat korteks prefrontal transporter untuk neurotransmitter dopamin sedikit, telah dihipotesiskan bahwa COMT memiliki fungsi mengkompensasi dopamin dalam korteks prefrontal. Beberapa studi juga menunjukkan bahwa satu polimorfisme nukleotida tunggal pada gen COMT menyebabkan pengurangan aktivitas enzim di otak dan limfosit. Penurunan aktivitas enzim ini menghasilkan tingkat dopamin yang lebih tinggi di korteks prefrontal.
• NRG1 dan reseptor ERB4 memainkan peran yang sangat penting selama pengembangan sistem saraf pusat. Secara khusus mereka tampaknya penting untuk bentuk interneuron GABAergik yang mengandung parvalbumin. Tidak hanya itu, pada periode pasca-kelahiran, telah terlihat bahwa NRG1 memainkan peran penting untuk plastisitas dalam sinapsis glutamatergik dan juga terlibat dalam diferensiasi oligodendrosit.
• DISC1 adalah protein penahan dengan berbagai fungsi. Ini terlibat dalam proses seperti proliferasi progenitor saraf, diferensiasi dan arendisasi dendritik. Pada tingkat prefrontal cortex, itu mempengaruhi fluiditas verbal.

Kelainan pada sistem saraf pusat

Seiring dengan perubahan genetik yang dijelaskan, juga telah diamati bahwa pada tingkat otak individu yang terkena skizofrenia memiliki perubahan dalam struktur dan fungsi mereka.

Sebagai contoh, telah terlihat bahwa ukuran massa dan otak pasien skizofrenia berkurang. Perubahan dalam ukuran sistem ventrikel atau lobus frontal juga telah muncul. Secara khusus, salah satu area otak yang paling rentan terhadap skizofrenia adalah korteks dorso-latero-prefrontal, yang menunjukkan perubahan kondisi patologi. Secara khusus, populasi neuron yang terkena di area otak ini terutama tiga: neuron piramidal, interneuron dan akson GABAergik yang berasal dari neuron di thalamus dan neuron dopaminergik.

• Neuron piramidal mewakili sekitar 75% neuron di korteks. Mereka adalah neuron yang menggunakan glutamat, neurotransmitter rangsang, penting untuk pelaksanaan fungsi kognitif yang benar. Sejumlah penelitian telah menunjukkan adanya perubahan anatomis pada tingkat neuron ini; misalnya, pasien skizofrenia mengalami pengurangan duri dendritik, dendrit yang lebih pendek dan arborisasi yang buruk dibandingkan dengan subjek yang sehat. Ini telah mengarah pada hipotesis bahwa individu yang terkena skizofrenia memiliki pengurangan input rangsang, dan oleh karena itu perubahan pada tingkat sistem glutamat.
• Interneuron GABAergik, yang menggunakan GABA, neurotransmitter penghambat, merupakan sekitar 25% neuron korteks. Mereka mengatur aktivitas neuron piramidal. Sekarang diketahui bahwa dalam skizofrenia ada perubahan neuron penghambat GABAergik di korteks. Secara khusus, penurunan kadar GAD67 didokumentasikan, enzim utama yang mensintesis GABA.
• Akson yang berasal dari neuron thalamus dan dari neuron dopaminergik di otak tengah, memodulasi aktivitas neuron piramidal dan interneuron GABAergik. Telah terbukti bahwa individu skizofrenia menunjukkan pengurangan sinyal dopaminergik yang bisa disebabkan oleh pengurangan jumlah akson atau berkurangnya sintesis dopamin, dan juga dihipotesiskan bahwa berkurangnya ketersediaan dopamin dapat bergantung pada perubahan. pada tingkat gen COMT, bertanggung jawab atas kadar dopamin di korteks.

Karena defisit yang berkaitan dengan memori kerja tampaknya merupakan fitur khas dari patologi yang dimaksud, adalah logis bahwa mencoba memahami sifat perubahan yang mempengaruhi sirkuit neuron di korteks mungkin berguna untuk identifikasi target molekul baru.

Baru-baru ini, selain sistem neurotransmitter klasik yang disebutkan di atas, telah ditunjukkan bahwa sistem pensinyalan lain juga dapat diubah dalam skizofrenia. Di antaranya, jalur chinurenine, yang bertanggung jawab untuk sintesis asam quinurene, tampaknya memainkan peran penting. Memang, asam quinurene telah terbukti hadir dalam konsentrasi tinggi pada otak individu dengan skizofrenia.

Asam quinurene

Asam quinurene adalah produk yang berasal dari metabolisme asam amino triptofan, memiliki aksi neuroinhibitory dalam sistem saraf pusat dan terlibat dalam beberapa penyakit neurodegeneratif. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa obat yang mampu mengurangi kadar asam quinurenic yang tinggi yang ditemukan dalam otak pasien skizofrenia, dapat dikombinasikan dengan rejimen pengobatan antipsikotik saat ini, untuk mengobati gangguan kognitif dari gangguan ini. Memang, telah ditunjukkan bahwa antipsikotik mampu bertindak terhadap gejala-gejala positif seperti halusinasi dan delusi, tetapi tidak dapat bertindak berdasarkan defisit kognitif. Ada banyak harapan untuk strategi terapi baru ini yang melibatkan asam quinurene. Bahkan ada penelitian yang dilakukan pada model hewan di mana kemampuan kognitif diuji setelah perawatan dengan asam quinurene. Dari penelitian ini diketahui bahwa hanya 28% dari hewan di mana kelebihan produksi asam chinurenic telah diinduksi, telah gagal untuk memecahkan masalah yang mudah diselesaikan oleh hewan kontrol.