Hipnotik Sedatif: Obat Tidur

Obat tidur

Obat penenang hipnosis - biasa disebut sebagai " obat tidur " - digunakan untuk mengobati insomnia. Bahkan, obat-obatan ini mampu mempromosikan dan memfasilitasi timbulnya dan pemeliharaan tidur.

Secara umum, efek terapeutik obat penenang hipnosis tergantung pada dosis, yaitu mereka tergantung pada jumlah obat yang diberikan.

Pada dosis rendah, obat penenang hipnotis menginduksi sedasi, pada dosis tinggi mereka menyebabkan hipnosis (yaitu tidur) dan - selanjutnya meningkatkan dosis - mereka dapat digunakan dalam anestesi bedah.

Seringkali, obat penenang hipnotik dikaitkan dengan obat ansiolitik. Namun, membuat asosiasi semacam itu tidak benar; pada kenyataannya, banyak obat penenang hipnosis juga memiliki aktivitas anxiolytic, tetapi tidak semua anxiolytics menginduksi sedasi.

Obat penenang hipnotik telah - dan masih - dipelajari secara luas, karena mereka terus mencari obat yang lebih aman dan lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit.

Obat hipnotis yang ideal harus memiliki karakteristik tertentu. Fitur-fitur ini adalah:

Indeks terapi yang baik;
Keserapan penyerapan;
Induksi cepat tidur;
Induksi tidur secara kualitatif dan kuantitatif mirip dengan yang fisiologis;
Tidak adanya efek residual saat bangun;
Tidak adanya metabolit aktif yang berasal dari metabolisme obat dan yang dapat menyebabkan efek residu;
Tidak adanya rebound insomnia atau rebound insomnia, yaitu, ketika pengobatan dengan obat terputus, insomnia (rebound insomnia atau rebound insomnia) tidak boleh terjadi. Efek ini terjadi terutama ketika terapi dihentikan tiba-tiba, oleh karena itu selalu disarankan untuk menghentikan pengobatan secara bertahap;
Tidak adanya ketergantungan fisik dan psikis;
Tidak adanya kecanduan;
Tidak ada interaksi dengan etanol. Bahkan, efek sedatif dari banyak hipnosis sangat meningkat dengan asupan alkohol secara simultan. Hubungan ini dapat menyebabkan - akibatnya - memburuknya efek buruk yang disebabkan oleh obat itu sendiri;
Tidak adanya depresi pernapasan;
Tidak adanya efek memori.

Pada kenyataannya, hipnosis ideal belum ada, meskipun penelitian telah membuat banyak langkah di bidang ini.

Dalam kasus apa pun, untuk memahami bagaimana pencarian hipnotis ideal telah berkembang dari waktu ke waktu, penting untuk mengetahui tidur dan faktor-faktor yang mempengaruhinya.

Tahapan tidur

Awalnya, diyakini bahwa tidur hanyalah proses pasif.

Dengan penemuan electroencephalogram (ECG) pada akhir 1920-an, adalah mungkin untuk mempelajari aktivitas listrik otak selama tidur. Dengan demikian ditemukan bahwa tidur sama sekali bukan proses pasif, tetapi bahwa ia didasari oleh pergantian keadaan pasif dan keadaan yang ditandai oleh aktivitas otak yang lemah.

Mengikuti berbagai penelitian yang dilakukan, kami sampai pada definisi dari tiga kondisi yang terdefinisi dengan baik:

Kondisi terjaga ;
Tidur gelombang lambat (tidur dengan gerakan mata yang tidak cepat, juga dikenal sebagai tidur NREM atau non-REM);
Tidur paradoksal (tidur dengan gerakan mata cepat, juga dikenal sebagai fase tidur REM ).

Fase tidur NREM selanjutnya dibagi menjadi empat tahap:

Stadium 1 dan 2, ditandai dengan tidur ringan;
Tahapan 3 dan 4, ditandai dengan tidur yang lebih dalam.

Tidur REM, di sisi lain, adalah fase di mana kita menghafal, memesan, dan belajar.

Pada orang dewasa normal, tidur dimulai dengan fase NREM. Fase ini memiliki durasi rata-rata sekitar 70-90 menit. Setelah waktu ini, fase REM dimulai, yang memiliki durasi perkiraan 15-20 menit. Pada akhir fase REM, siklus tidur pertama berakhir, yang umumnya berlangsung dari 90 hingga 120 menit. Setelah itu, siklus lain mengikuti satu sama lain di mana fase REM secara bertahap meningkat dengan mengorbankan NREM dan seterusnya sampai bangun.

Setiap kondisi atau faktor yang menyebabkan perubahan siklus tidur normal ini mengarah ke fenomena kompensasi tidur REM atau NREM pada malam-malam berikutnya.

Ada banyak faktor yang dapat mempengaruhi tidur, yang bertindak di berbagai wilayah otak, meskipun - bahkan hari ini - peran masing-masing daerah otak yang terlibat dalam tidur tidak sepenuhnya jelas.

Memahami bagaimana faktor-faktor tertentu memengaruhi tidur tidak hanya berguna untuk memahami mekanisme kerja hipnosis, tetapi juga menjelaskan mengapa ada obat-obatan - yang tidak ada hubungannya dengan hipnosis - dengan aktivitas obat penenang. Ini termasuk neuroleptik, antidepresan, antipsikotik dan antihistamin.

Jenis insomnia

Insomnia adalah gangguan tidur yang memengaruhi pria dan wanita. Namun, tingkat kejadiannya lebih tinggi pada wanita.

Insomnia dapat didefinisikan sebagai insomnia primer (ketika penyebabnya tidak diketahui) atau insomnia sekunder (ketika itu disebabkan oleh penyebab lain, termasuk stres, penggunaan obat-obatan, gangguan kejiwaan atau penyakit lainnya). Yang paling umum adalah insomnia sekunder.

Insomnia dapat diklasifikasikan lebih lanjut menurut durasinya:

Insomnia sementara, bila berlangsung kurang dari tiga hari;
Insomnia jangka pendek, durasinya bervariasi dari tiga hari hingga tiga minggu;
Insomnia jangka panjang, durasinya melebihi tiga minggu.

Oleh karena itu, untuk melakukan diagnosis insomnia yang benar, diperlukan penilaian "periode tidur" dan jumlah malam di mana insomnia itu sendiri memanifestasikan dirinya.

Faktor-faktor yang mempengaruhi tidur

Di antara berbagai faktor endogen yang memengaruhi tidur, kami menemukan neurotransmiter dan modulator neurohormonal .

Di bawah ini, eksponen utama dari dua kategori zat endogen ini yang mengatur tidur dan keadaan terjaga diilustrasikan secara singkat.

katekolamin

Telah dihipotesiskan bahwa katekolamin - khususnya noradrenalin dan dopamin - terlibat dalam bangun dan tidur REM.

Dalam hal ini, banyak penelitian telah dilakukan yang menyoroti mekanisme menarik, meskipun masih belum sepenuhnya jelas bagaimana katekolamin mempengaruhi tidur. Bagaimanapun, hasil penelitian ini telah menetapkan bahwa:

Beberapa agonis reseptor norepinefrin α1 menurunkan tidur REM, sementara antagonis reseptor ini meningkatkannya;
Clonidine (obat yang digunakan dalam pengobatan hipertensi), yang merupakan agonis reseptor α ₂ untuk norepinefrin, terlibat dalam induksi tidur, tetapi mampu menghambat tahap 3 dan 4 tidur NREM;
Keadaan terjaga tampaknya dipertahankan melalui aktivasi reseptor D2 untuk dopamin, sementara penurunan aktivitas pada reseptor-reseptor ini mendukung timbulnya tidur;
Reseptor dopamin D1 terlibat dalam regulasi tidur REM, tetapi tidak memengaruhi onset dan pemeliharaannya.

serotonin

Pada awalnya, serotonin (5-HT) dianggap meningkatkan tidur dan mencegah bangun. Bahkan, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa ini bukan masalahnya. Faktanya, agonis reseptor serotonin 5-HT1, 5-HT2 dan 5-HT3 meningkatkan keadaan bangun dan menghambat tidur. Sebaliknya, antagonis reseptor 5-HT2 meningkatkan peningkatan tidur NREM dan penurunan tidur REM.

Lebih lanjut, sebuah teori telah diajukan yang menyatakan bahwa reseptor 5-HT1A dan reseptor 5-HT2 memengaruhi tidur saat mereka mempromosikan pelepasan modulator tertentu oleh hipotalamus.

histamin

Histamin (H) juga tampaknya terlibat dalam bangun dan tidur REM.

Secara khusus, agonis reseptor histamin H1 dan antagonis reseptor H3 meningkatkan keadaan sadar. Sebaliknya, antagonis reseptor H1 dan agonis reseptor H3 menurunkan kesadaran.

Reseptor H2 juga tampaknya terlibat dalam regulasi tidur.

asetilkolin

Sistem kolinergik berimplikasi pada keadaan terjaga dan dalam menginduksi tidur REM.

Studi yang dilakukan pada hewan telah menunjukkan bahwa agonis kolinergik dan inhibitor asetilkolinesterase (enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme asetilkolin) mampu memicu tidur REM, pertama kali melewati tidur NREM.

Administrasi antagonis kolinergik, di sisi lain, menghambat transisi dari tidur NREM ke tidur REM.

adenosine

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa adenosin mampu bertindak sebagai neurotransmitter dalam siklus tidur-bangun mamalia. Faktanya, dengan menstimulasi reseptor adenosin A1, efek hipnosis diinduksi dengan peningkatan pada tidur NREM dan REM.

Mendukung teori ini adalah kenyataan bahwa methylxanthine (seperti kafein dan teofilin) mampu memblokir reseptor untuk adenosin di tingkat pusat, sehingga menghambat timbulnya tidur dan meningkatkan keadaan terjaga.

Γ-aminobutyric acid (GABA)

Asam am-aminobutyric adalah neurotransmitter penghambat utama otak. GABA melakukan fungsi biologisnya dengan mengikat reseptor spesifiknya, GABA-A, GABA-B dan GABA-C.

Hampir semua obat penenang hipnotis yang digunakan saat ini adalah agonis reseptor GABA-A dan - dengan demikian - mereka mengaktifkan reseptor dengan mempromosikan kaskade sinyal penghambat yang disebabkan oleh GABA itu sendiri.

Hormon pertumbuhan dan prolaktin

Hormon pertumbuhan (GH) dan prolaktin (PRL) tampaknya merupakan hormon yang paling terlibat dalam pengaturan tidur.

Pada orang dewasa normal, level GH dijaga tetap rendah. Namun, dalam fase tidur NREM ada peningkatan sekresi hormon ini. Tampaknya ada korelasi antara jumlah GH yang dikeluarkan dan durasi tidur NREM.

Teori ini mendapat dukungan dalam beberapa penelitian yang dilakukan pada orang tua dalam keadaan sehat. Bahkan, pada orang-orang ini, pengurangan sekresi GH sejajar dengan penurunan tidur NREM diamati. Fakta ini juga bisa menjelaskan penurunan tidur yang sering diamati pada orang tua.

Sedangkan untuk prolaktin, tampaknya, onset tidur merangsang sekresi. Memang, tampaknya ada hubungan timbal balik antara sekresi PRL dan timbulnya tidur REM atau timbulnya kebangkitan malam hari.

melatonin

Melatonin memengaruhi ritme sirkadian dan siklus tidur. Ini disintesis oleh kelenjar pineal (atau epifisis) dan disekresikan selama tidur. Konsentrasi plasma normal melatonin selama tidur adalah 100-200 pg / ml.

Tiga jenis reseptor melatonin dikenal, MT1, MT2 dan MT3.

Reseptor MT1 terlibat dalam induksi tidur, sedangkan reseptor MT2 tampaknya terlibat dalam pengaturan ritme sirkadian.

Klasifikasi obat penenang hipnosis

Ada berbagai jenis obat yang memiliki aktivitas hipnosis. Kelas penenang hipnotis utama yang digunakan untuk pengobatan insomnia diilustrasikan di bawah ini.

barbiturat

Barbiturat adalah jenis obat penenang hipnotik pertama yang digunakan.

Barbiturat mengerahkan tindakan depresan pada tingkat tulang belakang serebral dan menekan aktivitas saraf, aktivitas otot polos, otot rangka, dan otot jantung.

Efek yang ditimbulkan oleh barbiturat tergantung pada dosis. Bahkan, tergantung pada jenis, jumlah dan rute pemberian yang dipilih, barbiturat dapat digunakan sebagai obat penenang hipnotik, sebagai antikonvulsan atau sebagai anestesi.

Barbiturat mengerahkan aksinya dengan meningkatkan transmisi GABA. Secara khusus, barbiturat berikatan dengan situs picrotossin yang ada pada reseptor GABA-A.

Picrotoxin adalah phytotoxin yang diekstrak dari tanaman pendakian Anamirta cocculus.

Toksin ini memiliki sifat kejang dan memberikan aksi yang mengasyikkan di pusat nafas dan di pusat vasomotor otak. Salah satu kegunaan terapeutik picrotoxin adalah tepatnya pengobatan keracunan barbiturat akut.

Namun, barbiturat jarang digunakan sebagai obat penenang hipnosis karena indeks terapeutik mereka yang sempit dan karena depresi berlebihan yang mereka lakukan pada sistem saraf pusat. Selain itu, obat-obatan ini mengubah pengangkutan gula dan merupakan penginduksi kuat enzim hati dan ini menjadikannya penyebab kemungkinan interaksi obat dengan obat lain. Untuk menyimpulkan, barbiturat menginduksi ketergantungan fisik dan psikis, dan toleransi.

Untuk alasan yang disebutkan di atas, barbiturat lebih banyak digunakan sebagai anestesi dan antiepilepsi (seperti, misalnya, fenobarbital yang digunakan sebagai antikonvulsan).

benzodiazepin

Benzodiazepin adalah obat dengan hipnotik, sedatif, ansiolitik, antikonvulsan, relaksan otot dan sifat anestesi.

Benzodiazepin - seperti barbiturat - juga bekerja dengan meningkatkan transmisi GABAergik. Situs pengikatan benzodiazepin spesifik (BZR) tempat mereka mengikat terdapat pada reseptor GABA-A. Setelah ikatan terbentuk, reseptor diaktifkan dan ada peningkatan sinyal penghambatan yang diinduksi GABA.

Benzodiazepin meningkatkan total tidur dan fase 3 dan 4 tidur NREM. Namun, mereka sedikit menekan pada fase REM.

Benzodiazepin dapat diklasifikasikan menurut waktu paruh plasma mereka:

Paruh pendek atau sangat pendek (2-6 jam), kategori ini termasuk triazolam dan midazolam;
Paruh menengah (6-24 jam), kategori ini termasuk oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam dan temazepam;
Paruh panjang (1-4 hari), kategori ini termasuk chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, prazepam, dan bromazepam.

Namun harus diingat bahwa benzodiazepin dapat menyebabkan ketergantungan fisik, ketergantungan psikis dan toleransi. Namun - dibandingkan dengan barbiturat - mereka memiliki indeks terapi yang kurang terbatas.

Obat Z atau obat Z

Obat-obatan ini adalah agonis reseptor GABA-A dan memiliki struktur non-benzodiazepin. Namun, mekanisme kerjanya mirip dengan benzodiazepin, sehingga kadang-kadang disebut obat seperti benzodiazepin.

Obat-obatan yang termasuk dalam kategori ini memiliki struktur kimia yang sangat berbeda satu sama lain; Yang menyatukan mereka adalah fakta bahwa nama mereka semua dimulai dengan huruf Z (maka nama obat Z). Obat-obatan ini adalah:

Zolpidem, dari sudut pandang kimia, obat ini adalah imidazopyridine;
Zaleplon, dari sudut pandang kimia adalah pyrazolopyrimidine;
Zopiclone adalah cyclopyrrolone dari sudut pandang kimia. Awalnya zopiclone dipasarkan sebagai raceme, tetapi - karena aktivitas obat penenang hanya diberikan oleh S enantiomer S - di Amerika Serikat hanya enantiomer murni dengan nama Eszopiclone yang dipasarkan.

Obat-obatan ini - walaupun memiliki mekanisme aksi yang sama - memiliki profil farmakokinetik yang berbeda, ketersediaan hayati yang berbeda, volume distribusi yang berbeda, dan waktu paruh yang berbeda.

Dibandingkan dengan benzodiazepin, obat Z tampaknya memiliki kemampuan yang lebih rendah untuk menyebabkan ketergantungan dan potensi penyalahgunaan yang lebih rendah.

Agonis reseptor melatonin MT1

Seperti disebutkan di atas, reseptor MT1 melatonin terlibat dalam induksi tidur.

Setelah penelitian ekstensif, modifikasi dilakukan pada struktur kimia melatonin sampai ramelteon diperoleh. Senyawa ini adalah agonis ampuh dan selektif dari reseptor MT1 melatonin dan mampu mengurangi waktu yang dibutuhkan untuk tertidur. Namun, ramelteon memiliki waktu paruh plasma pendek, oleh karena itu, ramelteon tidak efektif dalam mempertahankan tidur.

Dibandingkan dengan agonis reseptor GABA-A, ramelteon tidak menekan fungsi kognitif, memori atau kemampuan untuk berkonsentrasi pada dosis yang biasanya digunakan. Selain itu, tampaknya tidak rentan terhadap penyalahgunaan.

melatonin

Meskipun melatonin adalah zat endogen yang diproduksi oleh kelenjar pineal, ada sediaan farmasi yang mengandungnya. Ini terutama dipasarkan sebagai zat yang dapat menggabungkan tidur.

Hidrasi kloral

Senyawa ini diperkenalkan sebagai obat penenang hipnotis pada 1950-an dan 1960-an, karena mampu menginduksi tidur cepat dan cukup efektif bahkan dalam pemeliharaannya.

Mekanisme kloral mirip dengan barbiturat. Tidur muncul satu jam setelah menelan obat dan dapat bertahan 4-8 jam. Namun, kloral tidak lagi digunakan dalam pengobatan insomnia karena kemampuannya untuk menimbulkan ketergantungan, kemampuannya untuk menekan aktivitas kognitif dan karena toksisitas yang berpotensi mematikan.

Persiapan sayuran melawan insomnia

Berbagai persiapan sayuran telah dipelajari - dan masih digunakan - untuk pengobatan gangguan tidur.

Di antara berbagai tanaman yang memiliki sifat obat penenang, kami menyebutkan valerian, lavender, chamomile, lemon balm dan passionflower.

Banyak perhatian diberikan pada studi valerian. Beberapa penelitian menyatakan bahwa dosis 450 mg ekstrak valerian dalam air adalah jumlah persiapan yang tepat untuk menginduksi tidur. Selanjutnya, jika valerian diambil pada malam hari, tampaknya keterampilan kognitif dan motorik saat bangun tidak terpengaruh.

Namun, pada valerian dosis tinggi, gangguan pada jantung dan depresi sistem saraf pusat dapat muncul.