Penyakit luar biasa

keumuman

Penyakit Fabry adalah kelainan genetik langka yang disebabkan oleh mutasi gen GLA.

Gambar: struktur alpha-galactosidase A.

Gen GLA terletak pada kromosom X dan mengkode enzim yang disebut alpha-galactosidase A. Enzim ini memiliki peran mendasar dalam proses pemecahan lipid, yang dikenal sebagai globotriesosylceramide.

Pada orang dengan penyakit Fabry, enzim alpha-galactosidase A bekerja dengan buruk; sesuai. molekul globotriesosylceramide cenderung menumpuk secara tidak normal di dalam beberapa organel intraseluler - lisosom - dengan penderitaan parah bagi sel-sel yang terlibat.

Penyakit Fabry bertanggung jawab atas manifestasi klinis pada level neurologis, dermatologis, okular, gastrointestinal, serebrovaskular, ginjal, dan jantung.

Untuk mendiagnosis sindrom Fabry dengan kepastian absolut, tes genetik yang tepat sangat penting.

Saat ini, tidak ada terapi yang mampu secara khusus menyembuhkan sindrom Fabry, tetapi hanya perawatan yang bersifat simptomatik (yaitu ditujukan untuk mengurangi gejala).

Di antara perawatan simtomatik ini, yang paling penting adalah terapi penggantian enzim, yang melibatkan pemberian analog, dibuat di laboratorium, dari enzim alpha-galactosidase A.

Apa itu penyakit Fabry?

Penyakit Fabry adalah penyakit genetik turunan yang dihasilkan dari akumulasi, di dinding pembuluh darah, di jaringan dan organ, dari jenis lipid tertentu, yang disebut globotriesosilceramide .

Penyakit Fabry adalah sphingolipidosis dan merupakan bagian dari kelompok heterogen yang disebut penyakit penyimpanan lisosom .

Signifikansi sphingolipidosis dan penyakit penyimpanan lisosom

Secara singkat, penyakit penyimpanan lisosomal adalah sekelompok sekitar 50 penyakit bawaan yang langka, yang memiliki kesamaan fungsi pada kategori tertentu dari organel intraseluler: lisosom . Kerusakan ini tergantung pada defisiensi enzim dan menyebabkan akumulasi abnormal, di dalam lisosom itu sendiri, dari lipid atau glikoprotein, dengan akibatnya hilangnya fungsi seluler.

Beralih ke sphingolipidosis, ini adalah penyakit penyimpanan lisosom tertentu, yang ditandai dengan akumulasi berbahaya, di dalam lisosom, dari beberapa sphingolipid tertentu.

Sphingolipid adalah lipid, yang pembentukan molekulnya melibatkan molekul sphingosine .

Apa tugas lisosom?

Lisosom adalah vesikel kecil, biasanya ada di dalam sel eukariotik, yang memiliki tugas merendahkan dan mencerna molekul asing, makromolekul atau zat yang tidak lagi berguna bagi sel.

Lisosom dapat didefinisikan sebagai sistem pencernaan sel eukariotik.

Nama lain penyakit Fabry

Penyakit Fabry dikenal dengan beberapa nama lain, yaitu:

Penyakit Anderson-Fabry ;
Angiokeratoma difus ;
Kekurangan Alpha-galactosidase A.

penyebab

Prasyarat: kit kromosom manusia mencakup dua kromosom seks: kromosom X dan kromosom Y.

Dua kombinasi tertentu X dan Y menentukan jenis kelamin seseorang: kombinasi XX, yang mencirikan jenis kelamin perempuan, dan kombinasi XY, yang membedakan jenis kelamin laki - laki .

Penyakit Fabry terjadi karena mutasi pada gen GLA, yang terletak pada kromosom seks X.

Dalam kondisi normal (karena itu tanpa adanya mutasi), gen ini mengkodekan (yaitu menghasilkan) enzim lisosom, yang disebut alpha-galactosidase A, yang memiliki peran mendasar dalam memecah globotriesosylceramide yang disebutkan sebelumnya, sphingolipid, menjadi komponen yang lebih sederhana.

Namun, pada orang dengan penyakit Fabry, gen GLA yang bermutasi menghasilkan lebih sedikit alpha-galactosidase A daripada yang diperlukan dan ini melibatkan akumulasi progresif molekul globotriesosylceramide (di dalam lisosom, di dalam lisosom, dengan akibat kerusakan dan penderitaan akibatnya). sel-sel yang terlibat.

Dengan kata lain, sementara pada orang dengan GLA sehat kita melihat dekomposisi yang benar dari globotriesosylceramide di dalam lisosom, pada orang dengan GLA bermutasi proses dekomposisi yang sama tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan sel, yang, untuk alasan ini, dia sakit.

Organ dan jaringan mana yang paling terpengaruh oleh mutasi GLA

Pada subyek dengan penyakit Fabry, sel-sel tubuh manusia yang paling terpengaruh oleh mutasi GLA adalah:

Sel-sel yang membentuk dinding pembuluh darah,
Sel ginjal,
Sel-sel jantung e
Sel-sel sistem saraf (neuron).

Informasi ini penting untuk memahami alasan simptomatologi yang menjadi ciri penyakit Fabry.

warisan

Penyakit Fabry adalah contoh dari penyakit bawaan resesif terkait-X, seperti halnya hemofilia .

Kekhasan penyakit herediter resesif terkait dengan kromosom X adalah bahwa, agar dapat bermanifestasi dengan gejala berat, semua kromosom X dari setiap sel harus memiliki gen bermutasi yang sama. Ini memiliki beberapa implikasi:

Wanita dengan hanya satu kromosom X yang menunjukkan mutasi genetik pada umumnya dalam kondisi sempurna (kecuali dalam kasus yang jarang terjadi), tetapi pembawa penyakit keturunan.
Pada orang-orang ini - yang disebut "karier sehat" - total atau hampir tidak adanya simptomatologi disebabkan oleh fakta bahwa kromosom X yang sehat mengkompensasi perilaku anomali kromosom X yang bermutasi.
Individu pria yang lahir dari persatuan antara pria sehat dan karier sehat memiliki peluang 50% sakit. Subjek-subjek ini, pada kenyataannya, mewarisi kromosom X dari ibu dan kromosom ini dapat berupa yang bermutasi atau yang sehat.
Pada pria, fenomena kompensasi kromosom yang dijelaskan tidak ada untuk pembawa yang sehat, karena kromosom X hanya satu.
Satu-satunya wanita yang sakit adalah wanita dengan kedua kromosom X bermutasi. Dalam situasi ini, pada kenyataannya, tidak ada kompensasi kromosom dan situasinya sebanding dengan manusia dengan kromosom X-nya yang menghadirkan mutasi genetik.
Harus ditentukan bahwa kehadiran dua kromosom X yang bermutasi pada seorang wanita adalah kelangkaan nyata, karena hal itu membutuhkan persatuan yang tidak mungkin antara pria yang sakit dan wanita karier yang sehat.
Mengingat apa yang dinyatakan dalam poin sebelumnya tentang kompensasi kromosom dan ketidakmungkinan penyatuan antara orang sakit dan pembawa yang sehat, penyakit keturunan resesif terkait dengan kromosom X jauh lebih mudah diamati pada subjek laki-laki.

Penyakit Fabry menghormati, hampir seluruhnya, masing-masing poin di atas: satu-satunya perbedaan - jika kita ingin menyebutnya demikian - menyangkut pembawa yang sehat, yang lebih sering menunjukkan simptomatologi yang tidak dapat diabaikan dibandingkan dengan apa yang terjadi pada penyakit keturunan lainnya yang sama. ketik.

epidemiologi

Penyakit Fabry adalah salah satu penyakit penyimpanan lisosomal yang paling umum.

Jika, karena kejadiannya dalam populasi laki-laki, ada perkiraan yang cukup dapat diandalkan (1 kasus untuk setiap 40.000-60.000 bayi baru lahir), karena kejadiannya dalam populasi perempuan ada sangat sedikit data yang dapat diandalkan.

Menurut beberapa penelitian yang terkait dengan difusi di berbagai ras dunia, tampaknya penyakit Fabry mempengaruhi semua kelompok etnis di dunia, dengan sedikit preferensi untuk ras kulit putih.

Gejala dan komplikasi

Dari sudut pandang simtomatologis, penyakit Fabry muncul pada anak usia dini, dengan manifestasi yang sangat ringan yang sulit ditangkap, kadang-kadang bahkan pada bagian mata yang berpengalaman.

Selama bertahun-tahun, masalahnya menjadi lebih jelas dan orang-orang yang terkena dampak semakin menderita; pada tahap ini, bahkan identifikasi penyakit oleh dokter lebih sederhana.

Gejala dan tanda khas penyakit Fabry adalah:

Nyeri pada ekstremitas tungkai (tangan dan kaki) dan nyeri gastrointestinal .
Juga dikenal sebagai acroparestesia, nyeri pada ekstremitas anggota badan tampaknya terkait dengan kerusakan pada beberapa saraf perifer. Di sisi lain, nyeri gastrointestinal tampaknya berasal dari tidak berfungsinya pembuluh darah yang memasok organ-organ saluran pencernaan;
Bintik hitam di kulit . Bintik-bintik ini muncul dalam kelompok dan disebut angiokeratoma ;
Anhidrosis, yang merupakan ketidakmampuan untuk mengeluarkan keringat, atau hipohidrosis, yang merupakan pengurangan abnormal pada keringat;
Opacity kornea . Juga dikenal sebagai cornea verticillata, opacity kornea yang membedakan penyakit Fabry tidak mengganggu kemampuan visual pasien;
Masalah pendengaran . Di antaranya adalah tinitus dan tingkat ketulian tertentu;
Pusing ;
Mual ;
Rasa lelah berulang ;
Diare .

Gambar: angiokeratoma pada pasien dengan sindrom Fabry.

Komplikasi penyakit Fabry

Pada stadium lanjut, penyakit Fabry cenderung melibatkan organ dan struktur anatomi yang penting, seperti ginjal, jantung, dan pembuluh darah otak, menyebabkannya merusak dan merusak fungsinya.

Konsekuensi utama dari keterlibatan ginjal, jantung dan pembuluh darah otak, oleh penyakit Fabry, adalah:

Penyakit jantung, seperti infark miokard, aritmia jantung, valvulopati, kardiomiopati restriktif, gagal jantung, dll. Mereka adalah hasil dari akumulasi besar-besaran globotriesosilceramide dalam sel-sel jantung dan sering menyebabkan kematian.
Gagal ginjal . Demikian pula dengan kasus penyakit jantung, penyakit ini berasal dari akumulasi besar globotriesosylceramide dalam sel ginjal dan merupakan penyebab penting kematian.
Predisposisi episode trombosis, stroke, serangan iskemik transien, dll.

Koleksi lengkap semua gejala, tanda dan komplikasi penyakit Fabry
Manifestasi neurologis	Acroparestesia; asthenia; Intoleransi terhadap panas, dingin, dan olahraga; Gangguan pendengaran dan tinitus telinga.
Manifestasi dermatologis	angiokeratoma; Berkurangnya keringat (hipohidrosis) atau tidak adanya keringat (anhidrosis).
Manifestasi gastrointestinal	Nyeri postprandial, kram perut, mual dan diare; Gangguan pencernaan.
Manifestasi mata	Kornea verticillata; Lesi pembuluh konjungtiva dan retina, dan opasitas lenticular.
Manifestasi serebrovaskular	trombosis; Serangan iskemik sementara; hemiparesis; Vertigo / rasa tidak stabil; Stroke.
Manifestasi jantung	Hipertrofi ventrikel kiri; Melakukan cacat; aritmia; Hipertensi atrium; penyakit jantung koroner; Angina pektoris; Valvulopathies (terutama insufisiensi mitral); dyspnea; Infark miokard.
Manifestasi ginjal	Proteinuria dan isostenuria; Perubahan reabsorpsi, sekresi, dan ekskresi tubular; Peningkatan urea darah; Gagal ginjal.

diagnosa

Penyakit Fabry adalah kondisi yang sulit untuk didiagnosis, terutama pada dekade pertama kehidupan pasien.

Secara umum, untuk merumuskan diagnosis yang benar dari penyakit Fabry, berikut ini adalah dasar: pemeriksaan fisik menyeluruh, sejarah yang cermat, studi tentang sejarah keluarga pasien, uji enzimatik untuk mengukur aktivitas alpha-galactosidase A di leukosit dan tes genetik.

Yang terakhir adalah tes diagnostik yang menghilangkan keraguan, jika ada kecurigaan, dan yang memungkinkan untuk membangun konotasi yang tepat dari mutasi terhadap gen GLA.

terapi

Pengobatan penyakit Fabry terdiri dari terapi enzim substitusi, yang melibatkan pemberian kepada pasien replika, dibuat di laboratorium, dari enzim asli yang hilang, yaitu alpha-galactosidase A.

Dengan demikian, tujuan terapi penggantian enzim adalah untuk memberikan pasien sesuatu yang mampu meniru fungsi normal, enzim fisiologis.

Terapi penggantian enzim, dipelajari untuk penyakit Fabry, tidak memungkinkan pengobatan yang terakhir - sayangnya, mutasi GLA tetap sepanjang hidup - tetapi memungkinkan pengentasan seluruh gejala (nyeri khususnya) dengan baik hasil. Untuk informasi lebih lanjut, lihat lembar obat: