Saat ini, vaksin atau obat untuk profilaksis terhadap trypanosomiasis Afrika tidak tersedia. Tindakan pencegahan karena itu bertujuan meminimalkan kontak dengan lalat tse-tse.
Pertama, area yang terinfestasi harus dihindari. Lalat tsetse kurang aktif di jam-jam terpanas hari ini, tetapi dapat menyerang jika terganggu. Harus diingat bahwa serangga ini tertarik pada benda yang bergerak dan warna-warna cerah atau gelap; dia juga bisa menyengat dengan pakaian ringan. Oleh karena itu, disarankan untuk mengenakan kemeja dan celana panjang yang menutupi anggota tubuh sebanyak mungkin; khususnya, pakaian dari bahan tahan dan warna-warna netral yang menyatu dengan lingkungan lebih disukai. Aplikasi repellents pada pakaian juga bisa bermanfaat. Kawanan lalat tse-tse dapat mengikuti kendaraan yang bergerak, jadi lebih baik untuk menutup jendela mobil agar tidak menyerbu kabin.
Pertarungan melawan serangga vektor dapat dilakukan pada tingkat lingkungan dengan penghancuran habitat untuk reproduksi, penggunaan insektisida dan perangkap (lebih baik jika diimpregnasi dengan permethrin) di lokasi penampungan untuk lalat tse-tse (savannah scrub) dan vegetasi di sepanjang aliran air) dan perawatan subjek yang diparasitisasi (sumber infeksi bagi pembawa).
