Tadalafil Cialis: mekanisme aksi

Tadalafil adalah penghambat fosfodiesterase tipe 5, yang digunakan untuk mengobati disfungsi ereksi.

Setelah sukses besar sildenafil (Viagra ®) dalam mengobati disfungsi ereksi, perusahaan farmasi lain juga mulai mencari inhibitor phosodiesterase tipe 5.

Tetapi sejarah tadalafil dimulai sejak lama, sebelum penemuan sildenafil, pada kenyataannya penemuannya dimulai pada tahun 1993; namun demikian, sildenafil adalah - sampai saat ini - obat terakhir dari kelas inhibitor fosfodiesterase tipe 5 yang diperkenalkan di pasaran.

Sejarah penemuan tadalafil

Molekul tadalafil ditemukan oleh perusahaan farmasi Glaxo Wellcome (sekarang GlaxoSmithKline) bekerja sama dengan perusahaan bioteknologi ICOS Corporation, sebuah kolaborasi yang dimulai pada Agustus 1991 dengan tujuan mengembangkan obat-obatan baru. Dengan demikian, pada tahun 1993 perusahaan bioteknologi ICOS Corporation memulai studi tentang senyawa baru yang disebut IC351, yang menunjukkan sifat penghambatan terhadap fosfodiesterase tipe 5; Meskipun para peneliti tidak mencari obat untuk mengobati disfungsi ereksi pada senyawa IC351, mereka mengenali kandidat obat potensial dalam senyawa itu.

Pada tahun 1994, peneliti ICOS Corporation meminta dan memperoleh paten untuk senyawa IC351, senyawa yang secara struktural berbeda dari inhibitor phosphodiesterase tipe 5 lainnya; akhirnya, pada 1995 fase pertama uji klinis dimulai. Terlepas dari kenyataan bahwa perusahaan farmasi Glaxo Wellcome dan ICOS Corporation memiliki perjanjian untuk membagi secara par, yaitu 50/50, keuntungan yang akan mereka dapatkan dari penjualan obat-obatan, pada tahun 1996 Glaxo Wellcome membiarkan perjanjian berakhir, menyatakan bahwa obat yang mereka kembangkan mereka bukan bagian dari program pemasaran rumah itu sendiri. Namun, ICOS Corporation melanjutkan pengembangan tadalafil, dan pada tahun 1997 memulai fase kedua uji klinis, yang dilakukan pada pasien yang menderita disfungsi ereksi, diikuti oleh fase ketiga uji klinis, fase yang sangat penting yang memiliki memberikan semua bukti yang diperlukan untuk meminta Food and Drug Administration menyetujui dan mengizinkan pemasaran tadalafil untuk pengobatan disfungsi ereksi. Maka, pada 21 November 2003, FDA memberikan izin untuk memasarkan tadalafil.

Untuk mengembangkan dan akhirnya memasarkan tadalafil, pada tahun 1998 ICOS Corporation. bekerja sama dengan perusahaan farmasi Eli Lilly and Company. mendirikan Lilly ICOS, LLC, sebuah perusahaan patungan. Dengan demikian, pada tahun 2003 Lilly ICOS LLC mulai menjual tadalafil dengan nama terdaftar Cialis ® pertama di Amerika Serikat dan kemudian di Eropa.

Pada 2007, perusahaan farmasi Eli Lilly dan Company membeli ICOS Corporation seharga 2, 3 miliar dolar, dan setelah mengakhiri semua operasi ICOS Corporation, juga mengakhiri Lilly ICOS LLC, yang memecat sebagian besar karyawan ICOS Corporation. Hanya seratus karyawan bagian biologis ICOS, yang dibeli oleh perusahaan farmasi lain, diselamatkan dari pemecatan.

Sebuah keingintahuan tentang nama dagang tadalafil, Cialis, adalah bahwa di Amerika Serikat istilah ini juga merupakan nama keluarga orang, jadi setelah pemasaran tadalafil banyak orang yang disebut Cialis menulis protes kepada Eli Lilly and Company, mengklaim bahwa perusahaan mengubah nama obat; Namun, perusahaan menolak, menanggapi bahwa nama Cialis tidak ada hubungannya dengan nama keluarga orang-orang itu.

Pada Mei 2009, tadalafil disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan hipertensi paru-paru, sementara di negara lain proses evaluasi tadalafil untuk aplikasi medis ini belum selesai. Beberapa bulan sebelum tadalafil memperoleh persetujuan di Amerika Serikat, pada bulan November 2008, perusahaan farmasi Eli Lilly dan Perusahaan menjual hak pemasaran AS untuk tadalafil untuk mengobati hipertensi arteri paru di perusahaan lain bernama United Therapeutics, dengan jumlah 150 juta dolar. Namun, pada Oktober 2011, Food and Drug Administration menyetujui penggunaan tadalafil di Amerika Serikat untuk pengobatan gejala benign prostatic hyperplasia (BPH).

Mekanisme aksi

Tadalafil, seperti inhibitor phosphodiesterase tipe 5 lainnya, juga membutuhkan stimulasi seksual agar berfungsi. Mekanisme fisiologis yang bertanggung jawab untuk proses ereksi penis termasuk pelepasan sejumlah nitrogen oksida (NO, "pembawa pesan" molekuler), di dalam tubuh penis yang besar selama stimulasi seksual.

Segera setelah dilepaskan, oksida nitrat mengaktifkan enzim yang disebut guanyl-cyclase, yang pada gilirannya menyebabkan peningkatan kadar siklik guanosin monofosfat (cGMP) yang menghasilkan relaksasi otot polos dalam tubuh kavernosa, sehingga memungkinkan masuknya darah di penis. Tipe 5 fosfodiesterase terutama terletak di otot polos pembuluh darah corpus cavernosum penis, dan merupakan enzim yang bertanggung jawab untuk degradasi cGMP (cyclic guanosine monophosphate); Oleh karena itu penghambatan enzim ini oleh tadalafil meningkatkan konsentrasi cGMP (cyclic guanosine monophosphate), sehingga mendorong vasodilatasi yang lebih besar yang mendukung ereksi melalui suplai darah yang lebih besar ke penis. Kesimpulannya, kita dapat mengatakan bahwa tadalafil, sebagai penghambat fosfodiesterase tipe 5, spesifik untuk cGMP (cyclic guanosine monophosphate), tidak memiliki efek relaksasi dalam dirinya sendiri, yaitu langsung pada tubuh kavernosa, tetapi secara efektif meningkatkan efeknya pelepas otot nitrogen oksida (NO) pada otot polos tubuh kavernosa itu sendiri, karena ketika jalur NO / cGMP diaktifkan, seperti yang terjadi selama stimulasi seksual, penghambatan fosfodiesterase tipe 5 oleh sildenafil menyebabkan peningkatan yang cukup besar dari tingkat cGMP di dalam tubuh kavernosa.

Sesaat sebelum FDA menyetujui pemasaran tadalafil, pada Mei 2002, Lilly ICOS mempresentasikan kepada American Society of Urologists sebuah studi klinis yang menunjukkan bahwa paruh tadalafil adalah sekitar 17, 5 jam, sebuah waktu paruh jauh lebih lama daripada inhibitor fosfodiesterase tipe 5. Studi yang sama menegaskan bahwa durasi efek tadalafil bahkan lebih lama daripada waktu paruh, bahkan mencapai lebih dari 36 jam. Karena perpanjangan waktu tindakan farmakologis, tadalafil (Cialis) diberi julukan "pil akhir pekan".

Bahkan tadalafil (Cialis) telah menaklukkan semua halaman internet, yang sebagian besar menawarkan cara yang sangat sederhana untuk mendapatkan obat, bahkan menawarkan untuk mengirim obat ke rumah pelanggan yang bersangkutan. Banyak orang tergoda untuk mendapatkan tadalafil melalui internet, tergoda oleh harga yang tampaknya rendah dan keinginan untuk menyelesaikan masalah mereka tanpa menghubungi dokter, sehingga melewati kemungkinan rasa malu dalam mengungkapkan masalah mereka kepada dokter yang hadir; ini jelas perilaku yang benar-benar salah, karena dokter sangat diperlukan dalam evaluasi masalah, yang dapat bersifat berbeda dan membuat penggunaan Cialis tidak berguna atau bahkan berbahaya. Selain itu, orang yang lebih tua atau memiliki masalah kardiovaskular harus menjalani pemeriksaan medis preventif yang ketat untuk memastikan bahwa pemberian tadalafil tidak menyebabkan efek samping yang serius atau tidak mengganggu gambaran klinis pasien.